Objetivo: Descrever o caso de uma paciente com anemia falciforme que desenvolveu Síndrome Hemofagocítica (SH) secundária à infecção por Epstein- Barr Vírus (EBV) com evolução desfavorável. Descrição do caso: menina, 17 anos com anemia falciforme. História de febre há 6 dias, odinofagia, dor no membro inferior esquerdo e coluna lombar. Apresentava-se em regular estado geral, ictérica, com hiperemia de amigdalas e linfonodos submandibulares. Inicialmente diagnosticada como mononucleose, síndrome colestática e crise vaso-oclusiva. Tratada com antibióticos, morfina e transfusão de hemácias. Durante a internação evoluiu com colúria e piora da icterícia. Subitamente apresentou dispneia e dessaturação, sendo diagnosticada Síndrome Torácica Aguda (STA) e realizado o manejo clínico adequado. Posteriormente os exames laboratoriais evidenciaram bicitopenia, hipofibrinogenemia (102 mg/dL), hiperferritinemia (> 8.000 ng/dL) e presença de hemofagocitose na medula óssea. Tais alterações laboratoriais associada à febre alta, definiram o diagnóstico de SH e iniciado pulsoterapia para controle da doença. As sorologias virais demonstraram infecção ativa por EBV. Após poucos dias de internação paciente evoluiu para insuficiência respiratória, choque hipovolêmico e óbito. Discussão: A SH é uma doença rara e potencialmente fatal, caracterizada por ativação imune excessiva. É frequente o início súbito de febre alta, citopenias, disfunção hepática, sintomas neurológicos e disfunção orgânica generalizada. Pode ocorrer como um distúrbio primário relacionado a defeitos genéticos da citotoxicidade de linfócitos ou como secundário a um fator desencadeante, sendo o mais comum a infecção por EBV- como relatado neste caso. Sinais e sintomas da SH podem ser confundidos com infecções, febre de origem indeterminada, hepatite, encefalite e até complicações agudas da doença falciforme. Inicialmente a paciente foi diagnosticada com mononucleose e síndrome colestática a esclarecer. Devido à anemia falciforme inicialmente foi diagnosticada a STA pois apresentou dispneia, dessaturação e ausculta pulmonar com estertores, mas na realidade tratava-se de disfunção orgânica da SH. A paciente apresentou os seguintes critérios diagnósticos definidos pela Sociedade Internacional de Histiocitose: febre ≥ 38.5, bicitopenia (anemia e plaquetopenia), hipofibrinogenemia (fibrinogênio < 150 mg/dL), ferritina > 500 mcg/L e hemofagocitose na medula óssea. O diagnóstico de SH em pacientes com anemia falciforme é desafiador. Isoladamente o aumento de ferritina sérica pode estar relacionado a transfusões crônicas, e figuras de hemofagocitose podem ser encontradas em pacientes com crise vaso-oclusiva e infecções. É possível que a célula falciforme tenha um papel importante no desenvolvimento da SH, porém a literatura é escassa e estudos são necessários para demonstrar tal associação. Conclusão: As características clínicas e laboratoriais de manifestações agudas da anemia falciforme e SH estão imbricadas, o que pode dificultar o diagnóstico de SH. Saber identificar e instituir rapidamente o tratamento da SH é necessário a fim de diminuir a mortalidade dos pacientes, principalmente os que possuem doença de base como a anemia falciforme.