Introdução: Nilotinibe e dasatinibe são inibidores de segunda geração da tirosina quinase (ITQ) que, no Brasil, são aprovados para o tratamento LMC em fase crônica, refratários ou intolerantes ao imatinibe. Em torno de 20% a 30% dos pacientes com LMC não respondem ao tratamento de primeira linha com imatinibe e necessitarão de tratamento com inibidor de segunda geração. Método: Foram incluídos indivíduos com LMC com cromossomo Filadélfia, com pelo menos 18 anos de idade no momento do diagnóstico, que receberam inicialmente imatinibe e, posteriormente, tiveram o tratamento substituído por dasatinibe ou nilotinibe (durante a fase crônica da doença), como segunda linha e que, por sua vez, permutaram de inibidor de segunda geração como 3ª linha de tratamento, seja por intolerância ou falha de resposta. Resposta molecular maior (RMM) foi definida como redução dos transcritos BCR-ABL em 3 log a partir do valor basal do laboratório. Avaliamos as respostas hematológicas, citogenéticas e moleculares de pacientes com leucemia mielóide crônica tratados com um terceiro inibidor de tirosina quinase após não responder ao imatinibe e ao nilotinibe/dasatinibe. As respostas hematológicas, citogenéticas e moleculares foram definidas de acordo com as recomendações da European LeukemiaNet. Resultados: Em um total de 310 pacientes que acompanham regularmente no ambulatório de Leucemia mielóide crônica da Irmandade da Santa Casa de São Paulo, 28 pacientes se encontram em 3ª linha de tratamento, seja com Dasatinibe ou Nilotinibe. 13 pacientes permutaram para dasatinibe e 15 pacientes para nilotinibe como terapia de terceira linha. O tempo de seguimento, desde o diagnóstico, foi de 4,1 a 18,2 anos, com uma mediana de 9,6 anos. No tocante ao seguimento após a segunda troca, a mediana de acompanhamento foi de 4,9 anos (de 1 ano até 10,4 anos). Dos pacientes na fase crônica (n = 28), 5 (19%) não obtiveram nenhuma resposta, 2 (7%) resposta hematológica, 1 (3%) resposta citogenética completa, 16 (57%) resposta molecular maior e 4 (14%) evoluiram a óbito por progressão da doença. Dos pacientes que obtiveram RMM (n = 16), 7 (44%) mudaram de nilotinibe para dasatinibe e 9 (56%) mudaram de dasatinibe para nilotinibe. No que condiz ao motivo da troca no inibidor de 2ªgeração, n = 9 (32%) deveu-se a toxicidade relacionada ao tratamento. Destes, n = 4 apresentaram RMM após a troca da medicação e n = 5 não a obtiveram. No tocante ao motivo de falha ou perda de resposta, n = 19 (68%), destes n = 12 obtiveram resposta molecular sustentada após a permuta. A pesquisa de mutações BCR-ABL foi avaliada em 13 pacientes, sendo a ausência de mutação encontrada em 10 pacientes e detectadas em 3 pacientes, sendo elas: L387M, M244V, F317L e F359V, sendo a mesma paciente apresentando a concomitância de 2 mutações detectáveis (F317L/L387M). Conclusão: Apesar do inibidor de terceira geração (Ponatinibe) já estar registrado no Brasil, ainda não foi incorporado ao PCDT e não é ainda disponibilizado aos pacientes do SUS. Embora as respostas obtidas pelo terceiro inibidor de tirosina quinase não sejam sustentáveis, um terceiro inibidor de tirosina quinase pode ser uma opção para melhorar o status do paciente e impedir a progressão da doença até que um doador esteja disponível para os que tem condições de suportar o procedimento ou o inibidor de terceira geração esteja seja incorporado ao PCDT.