A Doença Falciforme (DF) é a hemoglobinopatia mais comum, decorrendo da substituição do ácido glutâmico pela valina na sexta posição da β-globina da hemoglobina, formando uma hemoglobina anômala (HbS). Marcada por dor intensa, danos a órgãos-alvo e mortalidade precoce, a doença afeta mais de 3 milhões de pessoas no mundo, tendo como terapia curativa o Transplante de Células-Tronco Hematopoiéticas (TCTH). Objetiva-se descrever a terapia gênica na DF como futura estratégia curativa, suas técnicas, desafios e comparação com o TCTH.

Trata-se de uma revisão narrativa, utilizando a base de dados PubMed e Cochrane. Utilizando o operador booleano “AND”, para unir os descritores “Gene Therapy’’e “Sickle Cell Disease”. Incluindo-se publicações de 2011 a 2024, totalizando 6 artigos.

Diante das limitações do TCTH, como a falta de doadores compatíveis e a chance de rejeição do enxerto, iniciou-se a busca por estratégias de terapia gênica com alvo na edição gênica das células-tronco hematopoiéticas (CTH's) autólogas, tornando irrisória a chance de rejeição do transplante. Seleciona-se as CTH's da medula óssea, células marcadas com CD34+ e edita-se as mesmas através de técnicas como zinc-finger nucleases (ZFN), os quais são reagentes de clivagem específica, as Nucleases Ativadoras de Transcrição (TALENs) ou o Sistema de Repetições Palindrômicas Curtas Agrupadas e Regularmente Interespaçadas (CRISPR/Cas9), sendo esta a técnica mais promissora. Essa última cliva o DNA através de uma endonuclease, tendo um RNA guia para direcionar o local do corte e um DNA molde servindo como uma cópia corrigida do gene-alvo. Após a edição, o gene é reinserido nas CTH's por sistemas virais ou não. Os principais sistemas não virais são eletroporação, método físico mais usado para transplantes ex vivo, Nanopartículas Lipídicas (LNPs) e de ouro (AuNPs), métodos químicos. Os virais são os de maior importância e lentivírus é o mais utilizado, sendo constituído por vírus de RNA de fita única, infiltrando o genoma do hospedeiro, mantendo a expressão gênica estável e duradoura. A estratégia por Vírus Adeno-Associados (AAV) é menos popular oferecer o risco de inserção randomizada. O último passo é a infusão das células modificadas no paciente, através de um transplante autólogo, possibilitando a cura da DF.

Atualmente, o TCTH é a única terapia curativa existente para formas severas da DF, apresentando riscos de rejeição, maiores em doadores não aparentados, pouca disponibilidade e riscos de morte devido às complicações infeciosas associadas. Por outro lado, com o surgimento da terapia gênica, a rejeição associados ao TCTH alogênico têm sido significativamente reduzidos, uma vez que a terapia gênica utiliza células autólogas, em um processo de menor imunogenicidade, com menor imunossupressão quimioterápica.

A terapia gênica com CRISPR/Cas9 na edição do código genético e lentivírus como sistema de inserção nas CTH's associado a um TCTH autólogo mostra-se a estratégia mais promissora nos estudos pré-clínicos. Os estudos clínicos já iniciaram e vem mostrando-se bem esperançosos, porém a caminhada está no início até sua aplicação efetiva e eficaz em seres humanos.