Objetivo: Relatar caso de paciente portador de linfoma não-Hodgkin difuso de grandes células B (LDGCB) que apresentou quadro agudo de afasia transitória associada a leucoencefalopatia após terapia intratecal com metotrexato (MTX), e realizar revisão de literatura acerca do tema. Métodos: Foi realizada busca ativa em prontuário eletrônico para aquisição de dados necessários ao relato. Relato: Homem de 33 anos, em seguimento no Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP), com diagnóstico de LDGCB, subtipo centro germinativo desde Março de 2020, estadio IVXB de Ann Arbour/Costwolds (IV: acometimento hepático), R-IPI ruim (3 pontos) e CNS-IPI de risco intermediário, com programação de realização de terapia de primeira linha com esquema R-CHOP em 6 ciclos e profilaxia de acometimento de sistema nervoso central com MTX intratecal na dose de 12 mg nos quatro primeiros ciclos. Paciente deu entrada no pronto socorro do serviço no D18 do quarto ciclo de R-CHOP e 12 dias após a quarta infusão intratecal de MTX com quadro agudo de afasia e incoordenação motora, sendo aventada a hipótese de acidente vascular encefálico ou progressão da doença de base para sistema nervoso central. Paciente encontrava-se com sinais vitais e exames laboratoriais dentro da normalidade. Realizada então tomografia (TC) e angio-TC de crânio, que se mostraram sem alterações. Investigação complementar com ressonância magnética de crânio evidenciou zonas com restrição à difusão na substância branca subcortical do giro pré-central direito e dos giros frontais superior e médio esquerdos, ambos com extensão para a substância branca profunda dos centros semiovais e coroa radiada à direita, sem expressão na sequência FLAIR/T2 e sem realce pelo gadolínio. O conjunto dos achados permitia considerar no diagnóstico diferencial a possibilidade de etiologia tóxico-metabólica, especialmente relacionada ao uso do MTX intratecal. O paciente em questão evoluiu com regressão parcial dos sintomas em menos de 24 horas, com total resolução dos mesmos em 72 horas, recebendo alta para seguimento clínico ambulatorial. Conforme programação anterior, paciente realizou PET-CT para reavaliação após o quarto ciclo de R-CHOP, que demonstrou resposta metabólica completa, preenchendo escore de 3 pela escala de Deauville, além de nova ressonância magnética que mostrou regressão parcial de imagem visualizada anteriormente. Paciente finalizou os 6 ciclos programados de quimioterapia, não apresentando desde então nenhum novo sintoma neurológico, no momento em aguardo de novo PET-CT para confirmar achados prévios e iniciar seguimento clínico-laboratorial. Discussão e conclusão: O MTX é uma droga sabidamente associada a efeitos tóxicos no sistema nervoso central e ao desenvolvimento de leucoencefalopatia após sua administração, com incidência de aproximadamente 0,8-4,5%. No entanto, esse achado é muito mais frequente com uso de altas doses da droga, geralmente após administração intravenosa, sendo raros os relatos de casos envolvendo esse efeito colateral após seu uso intratecal. Portanto, se faz relevante este relato de caso para que possamos aventar outros diagnósticos diferenciais que não a progressão da doença neoplásica de base em paciente que requeira a administração de MTX intratecal.