A Leucemia Mieloide Crônica (LMC) é uma neoplasia mieloproliferativa BCR::ABL1+ com desenvolvimento patológico crônico e evolução aguda. Atualmente o BCR::ABL1 é o marcador de diagnóstico, monitoramento e prognóstico para LMC, sendo os inibidores de tirosina quinase (TKIs) a principal via de tratamento para doença. No entanto, pacientes com LMC resistentes a TKIs ainda são um problema atual, pois variantes BCR::ABL1 e variantes secundárias no gene TP53 têm se mostrado relevantes para a resposta à terapia e desfecho clínico dos pacientes.

Avaliar o perfil clínico e a presença de variantes na região codificadora do gene TP53 no diagnóstico de pacientes com LMC no estado do Amazonas.

Amostras de sangue periférico foram coletadas no diagnóstico de LMC e então submetidas a ensaios moleculares e sequenciamento de nucleotídeos. Os achados genéticos foram confirmados por bancos de dados genéticos (ClinVar) e classificação clínica pelo cálculo de risco relativo de Sokal (CRRS).

Neste estudo, foram incluídos pacientes de ambos os sexos com idade média de 47 anos (13.871). Os pacientes com LMC apresentaram perfil hematológico com eritropenia 3,6 (3,2-4,2) e trombocitose 538.000 (279.250-761.500) moderada, além de leucocitose 160.900/mm3 (31.823-319.350), apresentando basofilia 6.468 (763,5-11.765), eosinofilia 5.727 (1.073-13.876) e desvio mieloide à esquerda de 6.736 (0-22.637). Ademais, de acordo com os critérios CRRS, 37,5% dos pacientes foram clinicamente classificados como risco intermediário (grau 1,0) e 12,5% como alto risco (grau 1,6). Além disso, 62,5% dos pacientes tinham histórico de doença crônica. A análise da região codificadora do TP53 revelou 20 variantes; 17 (85%) missense, 2 (10%) sinônimas e 1 (5%) nonsense. De acordo com os preditores in silico, as variantes foram classificadas em 20% como patogênicas (W91R, G105D, R158H e S314F) e 20% como de significância incerta (E62Q, P72R, K357X e K370X).

Na LMC, as variantes do TP53 estão presentes de 15-20% dos casos na fase crônica; entretanto, neste estudo, os SNVs do TP53 foram hegemônicos, com uma média de 4,1 variantes por paciente. Destes, o SNP P72R com homozigose para o alelo G foi o mais prevalente, presente em 5 (62,5%) pacientes. Em estudos anteriores, o P72R foi relatado como portador de maiores níveis de transcrição BCR::ABL1, menor sobrevida livre de eventos (SLE), maior microambiente inflamatório e menor potencial apoptótico, este último como fator relevante para a resposta terapêutica por ITK. Neste estudo, os pacientes com P72R podem estar relacionados a uma leucocitose (221.500/mm3) maior que a média geral e a um perfil de risco intermediário grau 1,16. Além disso, observou-se que pacientes portadores aa P72R apresentavam um perfil clínico diverso; onde 80% destes pacientes apresentam história clínica de hipertensão, diabetes mellitus tipo 2 ou obesidade, características clínicas relacionadas a um microambiente inflamatório crônico, além de menor SLE na LMC.

As variantes TP53 foram frequentemente observadas no diagnóstico da LMC em pacientes do estado do Amazonas, nossos dados sugerem que o SNP P72R pode ser interpretado como marcador de risco clínico para LMC. Será de extremo interesse reproduzir os resultados deste estudo com um tamanho amostral maior futuramente.