Relatar o primeiro caso no Brasil das mutações de beta(β)-talassemia HBB:c.315+1G>C (IVS-II-1) e HBB:c.92+5G>A (IVS-I-5) e o impacto no perfil hematológico e hemoglobínico.

Amostra de sangue total de um indivíduo adulto (47 anos), proveniente do Centro de Hematologia e Hemoterapia do Maranhão (HEMOMAR), foi encaminhada ao Laboratório de Genética e Biologia Molecular (UFMS/CPTL) para diagnóstico confirmatório de hemoglobinopatias. O hemograma apresentou Hb (7,60 g/dL), VCM (87,10 fL), HCM (27,40 pg), CHCM (31,50 g/dL) e RDW (27,20%). A amostra foi submetida à Cromatografia Líquida de Alta Performance (HPLC, Premier Resolution, Trinity Biotech) e, para confirmação molecular, o DNA genômico foi extraído (protocolo por fenol-clorofórmio) e foram realizadas as técnicas de PCR-AE, PCR-RE e sequenciamento do gene da β-globina (HBB) pelo método de Sanger (3730xl DNA Analyzer, Thermo Fisher Scientific).

O perfil cromatográfico do paciente apresentou uma fração globínica compatível com Hb F em alta concentração (88,6%, RRT/F 1.02), e duas frações indicando Hb A e Hb A2, respectivamente, em baixas concentrações (2,6%, RRT/A 0.98 e 2,2%, RRT/S 0.94). Os baixos níveis de Hb apresentados no hemograma, associados à significativa redução das concentrações de Hb A, sugeriram perfil compatível com β-talassemia. As PCR-AE e PCR-RE revelaram ausência de alelos mutantes para as β0-talassemias CD39 e IVS-I-I, respectivamente. O sequenciamento do gene HBB elucidou a presença da mutação HBB:c.315+1G>C (IVS-II-1), correspondente a uma β0-talassemia, acompanhada da mutação HBB:c.92+5G>A (IVS-I-5), uma β+grave-talassemia, ambas em heterozigose.

Ambas as mutações de β-talassemia relatadas aqui afetam o processamento do RNAm codificado pelo gene HBB, acarretando na redução total (IVS-II-1, β0) ou parcial (IVS-I-5, β+) da síntese de cadeias β-globinas maduras. A mutação IVS-II-1 é caracterizada por uma substituição G>C na posição +1 do íntron II do gene HBB, a qual elimina o sítio doador de splicing 5’do RNAm, enquanto a IVS-I-5 caracteriza-se por uma substituição G>A na posição +5 do íntron I do mesmo gene, comprometendo o reconhecimento correto do local de splicing. A presença simultânea das duas mutações resulta em um déficit quase total na síntese das cadeias β, prejudicando a formação da Hb A e resultando em quadro clínico grave de β-talassemia. Devido os parâmetros hematológicos, hemoglobínicos e histórico transfusional, o paciente apresenta β-talassemia não dependente de transfusão, porém com frequentes necessidades transfusionais.

A significativa variabilidade fenotípica observada em pacientes β-talassêmicos torna difícil prever a gravidade do quadro clínico apenas com base nos fatores genéticos, devido à complexidade das interações genéticas subjacentes aos fenótipos da β-talassemia. Assim, a identificação molecular do genótipo dos pacientes β-talassêmicos, associada a análises complementares e ao perfil clínico dos mesmos, são cruciais para fornecer terapia e aconselhamento adequados, dada a diversidade de manifestações clínicas e a necessidade de abordagens individualizadas de tratamento.