A doença falciforme (DF), um grupo de hemoglobinopatias, compreende uma das desordens monogênicas mais comuns no mundo. Diversos eventos fisiopatológicos são responsáveis pelas manifestações clínicas, porém, os mecanismos moleculares envolvidos nesse processo são pouco conhecidos. Assim, este estudo objetivou identificar os principais microRNAs associados a mecanismos fisiopatológicos que constituiem o quadro clínico da DF através de revisão sistemática. Para identificação das publicações foi realizada pesquisa bibliográfica nas bases de dados: MEDLINE/PUBMED e SciELO. A busca totalizou 75 artigos publicados entre 2015 a 2020, que foram avalisados por dois revisores atendendo os critérios de exclusão e inclusão pré-estabelecidos, sendo selecionados 8 artigos para elaboração desse estudo. A análise dos artigos incluídos nesta revisão demonstrou altos níveis de miR-144-3p e mir-144-5p frente a baixos índices de HbF em pacientes falcêmicos. Esses miRs também foram associados ao silenciamento de NRF2, relacionado à produção da cadeia de gama-globina. O miR-29B foi associado à transcrição de HBG–genes da gama globina–pela sua expressão aumentada nos pacientes com níveis elevados de HbF. Ao avaliar a gravidade clínica, o miR124-3p, miR-2278 e o miR-4763-5p foram associados à fenótipos mais graves. Além disso, os trabalhos apontam que o uso da hidroxiuréia(HU) está implicado na alteração de alguns miRs que atuam em genes reguladores da produção de hemoglobina fetal(HbF), como por exemplo, (1) no aumento da produção do miR-210 que está relacionado ao aumento da expressão dos genes da globina, sobretudo o HBG2; (2) na indução da expressão de miRS associados a inibição do gene BCL11A e MYB, como o miR-26b e o miR-151-3p e (3) na alteração da expressão de 13 miRs que são direcionados para os genes que regulam negativamente a HbF, a citar, BCL11a, MYB, KLF3 e SP1. Alguns estudos têm sugerido que a maioria dos miRs têm como alvo reguladores negativos da HbF. O uso dos miRs como potenciais biomarcadores genéticos de diagnóstico, prognóstico e opção terapêutica é cada vez mais comum em diversas doenças. A análise dos trabalhos mostrou que os miRs agem na expressão diferenciada de diversos genes, com destaque para o HBG, o BCL11A KLF-1, SP-1 E MYB. Os estudos selecionados evidenciaram que é necessário expandir o conhecimento acerca da relação clínica da doença falciforme com os microRNAs. Ademais, nosso estudo aponta o grande potencial dos miRs como marcadores moleculares da DF, da gravidade da doença e de resposta ao tratamento com HU. Desse modo, este estudo reforça a hipótese do importante papel dos microRNAs como potenciais biomarcadores para prognóstico e tratamento.