A Leucemia Promielocítica Aguda (LPA) é um subtipo genético de Leucemia Mieloide Aguda caracterizada em 95% dos casos pela t(15;17)(q22;21) e seu equivalente molecular PML::RARα. Apesar do sucesso da adição de Ácido All-Trans Retinóico e Trióxido de Arsênio à terapia, cerca de 10-26% dos pacientes ainda morrem precocemente e um quarto deles evolui com recidiva da doença. Embora o gene de fusão PML::RARα seja o evento diretor para a leucemogênese, até 70% dos pacientes com LPA têm pelo menos uma mutação genética adicional ao diagnóstico. As mutações em FLT3 são as mais frequentemente encontradas, com a do tipo FLT3-ITD ocorrendo em cerca de 20–40% dos casos e a do tipo FLT3-TKD em 10–20%. Em contraste, outras mutações comuns na LMA, como em NPM1, DNMT3A, TET2, IDH1/2, ASXL1 e GATA2, são raras ou ausentes na LPA. O impacto da coocorrência desses eventos genéticos e PML::RARα ainda não é claro. Epidemiologicamente, além da incidência de LPA ser relativamente maior em populações latino-americanas, sobretudo no Brasil, a ocorrência de mutações somáticas cooperativas pode variar de acordo com a origem da população investigada. Intrigantemente, coortes de pacientes indianos com LPA revelaram incidência aumentada de mutações em NPM1, em contraste com pacientes caucasianos. Nesse contexto, a investigação de mutações em FLT3 e NPM1 na LPA, ainda que em um recorte de uma população tripartite e heterogênea, como a brasileira, é importante para a ampliação do conhecimento sobre as alterações moleculares subjacentes à LPA.

No total, 74 amostras ao diagnóstico de medula óssea e/ou sangue periférico de pacientes com LPA, positivos para PML::RARα, enviadas ao laboratório de Biologia Molecular do INCA entre os anos de 2013 e 2023, foram investigadas para mutações em NPM1 e em FLT3, tipo ITD e TKD. Para identificação de mutações em NPM1 e FLT3-ITD, foram realizadas PCRs seguidas de análise de fragmentos. Mutações de ponto no domínio TKD (D835, D835del, I836del ou D839G) foram detectadas por PCR seguida de digestão enzimática e reveladas por eletroforese, com posterior identificação por sequenciamento de Sanger.

46% (23/50) dos pacientes apresentaram mutações em FLT3, sendo 28% (14/50) com FLT3-ITD e 18% (9/50) com FLT3-TKD. FLT3-ITD e FLT3-TKD coocorreram em apenas 1 paciente. Não foram detectadas mutações no gene NPM1 nos 74 pacientes estudados.

Na nossa coorte de LPA, a incidência de mutações em FLT3 e NPM1 foi semelhante ao relatado em grandes séries internacionais. Como esperado, mutações em FLT3-ITD foram recorrentes e mutações em NPM1 não foram observadas. Pretendemos estender nossas análises para outros genes frequentemente mutados na LMA como DNMT3A, STAG2, U2AF1 e PTPN11 e genes recorrentemente mutados na LPA como WT1, NRAS, KRAS, ETV6 e EZH2 em coortes internacionais.

Nossos resultados podem contribuir para melhor compreensão dos eventos moleculares subjacentes à LPA na nossa população. No entanto, estudos em coortes maiores, incluindo populações heterogêneas de diferentes etnias, são necessários para melhor entendimento da possível variabilidade genética da LPA.