As neoplasias mieloides com predisposição germinativa foram incluídas como uma nova entidade clínica pela Organização Mundial de Saúde em 2016. A predisposição genética para LMA associada a mutação germinativa do CEBPA é de herança autossômica dominante, sendo todas variantes germinativas do tipo frameshift e na porção N-terminal. A detecção de neoplasia mieloide com predisposição germinativa é crucial visto as implicações relacionadas ao tratamento quimioterápico, seleção de doador para Transplante de Medula Óssea (TMO), seguimento clínico e aconselhamento genético. Neste trabalho, descrevemos uma nova variante germinativa em CEBPA em uma família com LMA com predisposição germinativa.

Foi realizada análise retrospectiva de dados clínicos. Amostra de medula óssea da paciente foi submetida a sequenciamento de exoma diante do histórico familiar de LMA. Os parentes foram submetidos a sequenciamento por Sanger para detecção da variante germinativa encontrada.

Menina, 6 anos, há 1 semana com pancitopenia e visualização de blastos em sangue periférico. Foi realizado mielograma que evidenciou 67% de blastos e análise imunofenotíca que confirmou o diagnóstico de LMA. Diante do histórico familiar de cinco parentes por parte de mãe falecidos por LMA, foi realizado exoma da paciente, com identificação de duas variantes patogênicas: 1) NM_004364.4, c.354_355dup (p.Val119Alafs*42), no gene CEBPA, em heterozigose (Zigosidade: 45%) e 2) NM_004364.4, c.934_936dup (p.Gln312sup) no gene CEBPA (exon 1), em heterozigose (Zigosidade: 38%). Amostras de saliva coletadas da mãe, irmã e dois tios maternos foram submetidas ao sequenciamento por Sanger, sendo identificada a variante NM_004364.4, c.354_355dup (p.Val119Alafs*42) em heterozigose em todos os familiares. A paciente foi tratada com quimioterapia convencional, atingindo Remissão Completa (RC) com doença residual mínima (DRM) por citometria de fluxo negativa após a primeira consolidação, sendo optado por seguimento clínico.

Amaioria das LMAs ocorre de forma esporádica; contudo, estimativas atuais sugerem que até 13% das LMAs possuem predisposição germinativa, com destaque para mutações envolvendo os genes DDX41 e RUNX1. LMA com mutação germinativa em CEBPA é uma doença rara. Dados da maior coorte descrita, englobando dados clínicos de 10 famílias, demonstram que os indivíduos afetados possuem uma alta taxa de evolução para LMA, superior a 50% em 10 anos, resposta favorável à quimioterapia convencional, com sobrevida global em 10 anos maior que 60%, inclusive nos casos de recaída, cuja mediana de sobrevida global foi de 8 anos. O caso demonstrado apresentou RC e DRM negativa após tratamento convencional, corroborando o prognóstico favorável descrito na literatura. O TMO pode ser utilizado como tratamento de consolidação naqueles pacientes com DRM positiva ou com alto risco citogenético, sendo os melhores resultados obtidos com doadores alogênicos aparentados compatíveis 10/10. Apesar do TMO não ser considerado parte do tratamento de primeira linha nesta paciente, o sequenciamento dos familiares foi determinante, visto que a irmã, apesar de ser HLA idêntica, possui a mesma variante em heterozigose e, portanto, não é elegível como potencial doador.

Em resumo, este caso reporta uma mutação germinativa ainda não descrita na literatura e exemplifica que a identificação de variantes germinativas é essencial para a condução terapêutica de LMAs.