avaliar a eficácia e segurança da pioglitazona utilizada concomitante ao imatinibe antes da descontinuação do tratamento.

EDI-PIO (do Estudo de Descontinuação de Imatinibe em Português após Pioglitazona) é um estudo prospectivo, aberto, de braço único, fase I/II de descontinuação. Critérios de inclusão: LMC em fase crônica, tratada com imatinibe por pelo menos 3 anos, com MR 4.5 (Escala Internacional) por 2 anos. Os pacientes receberam pioglitazona 30 mg/dia por via oral por três meses antes da descontinuação do imatinibe. Após a descontinuação, os níveis de BCR-ABL foram medidos por PCR quantitativo em tempo real mensalmente por 12 meses, a cada dois meses no segundo ano e depois a cada três meses. O tratamento com imatinibe foi reiniciado na recidiva molecular (amostra única com valor de PCR >0,1% ou duas amostras consecutivas >0,01%). A sobrevida livre de terapia (SLT) foi calculada a partir da descontinuação do imatinibe até a recaída molecular, progressão ou morte por causas relacionadas à LMC. A sobrevida global (SG) foi calculada a partir da descontinuação do imatinibe até a última consulta ou data de óbito por qualquer causa. Registro: Clinicaltrials.gov, NCT02852486.

Entre junho/2016 e janeiro/2019, foram incluidos 32 pacientes com LMC, com idade mediana de 54 anos (29-77), tratados com imatinibe por um tempo mediano de 9,5 anos (3-16). A duração mediana de MR4 e MR4.5 foi de 106 e 93 meses, respectivamente. A data de corte desta análise foi 1ºde julho de 2022. Um paciente deixou o estudo antes da descontinuação do imatinibe e não foi analisado para SLT e SG. Não houve eventos adversos de grau 3 ou 4 relacionados à pioglitazona. A mediana de seguimento dos 31 pacientes que descontinuaram a terapia foi de 61 meses (37-69). 15/31(48%) pacientes apresentaram sintomas relacionados à síndrome de retirada da medicação. Doze pacientes apresentaram recidiva molecular após uma mediana de 5 meses (2-30). Nove recaídas ocorreram nos primeiros seis meses e três em 7, 13 e 30 meses após a interrupção do imatinibe. Todos os pacientes com recaída alcançaram resposta molecular maior numa mediana de 3 meses (1,8-4,1). Um paciente desenvolveu um adenocarcinoma do canal anal no terceiro ano após a descontinuação e foi tratado com cirurgia e quimioterapia. A SLT foi 71%, 67%, 61% e 61% aos 6,12, 30 e 60 meses, respectivamente. A SG aos 60 meses foi de 95% (IC 95%: 85-100%). Houve 5 casos de COVID-19 entre os 19 pacientes em descontinuação (26%) e dois suspeitos. Quatro casos foram leves e um paciente em MR4.5 morreu devido a COVID-19 grave. O escore de Sokal baixo risco e a duração do MR4.5 foram fatores significativos para SLT prolongada (P = 0,032 e 0,012, respectivamente).

A descontinuação do tratamento com ITQ na LMC é bem-sucedida em aproximadamente 40-60% dos pacientes que atingem uma resposta molecular profunda e sustentada. Recaídas podem ocorrer devido à persistência de células-tronco leucêmicas quiescentes (CTL). A pioglitazona, um medicamento usado no tratamento do diabetes, é um agonista de PPAR gama e reduz a atividade de STAT5, e seus alvos a jusante, HIF2α e CITED2, principais guardiões das CTL quiescente. As CLT residuais podem ser gradualmente purgadas dos nichos da medula óssea pela pioglitazona, sendo o racional para a associação da pioglitazona nesse estudo.

a combinação de pioglitazona e imatinibe foi segura, sem eventos adversos graves. O seguimento a longo prazo de 5 anos demonstrou respostas moleculares duradouras e estáveis.

CAPES (bolsa de mestrado ABPL).