A leucemia mieloide aguda (LMA) é um grupo de doenças caracterizadas pelo remodelamento do microambiente medular em detrimento da hematopoese normal. A ativação do inflamassoma estabelece interação com os processos autofágico e hemostático, além de exibir potencial terapêutico explorável em diferentes modelos de doença. Desta forma, o presente estudo visa investigar a correlação transcricional entre autofagia, inflamassoma e hemostasia no contexto da LMA.

Foram utilizados dados transcriptômicos dos bancos públicos The Cancer Genome Atlas (TCGA; Ley et al., NEJM 2013) e BeatAML (Tyner et al., Nature 2018) obtidos através do repositório cBioPortal (http://cbioportal.org). No total, 194 genes relacionados e distribuídos aos três processos biológicos de interesse foram pré-selecionados pelo pesquisador com base nos níveis de expressão com significância biológica. A análise e projeção da correlação foram realizadas no ambiente de programação R com base no coeficiente de correlação de Spearman. A ferramenta CIBERSORTx foi utilizada para integração de dados transcriptômicos single-cell na deconvolução dos dados transcriptômicos bulk para estimar a contribuição de cada população celular no sinal total.

Dos 194 genes representantes dos processos de inflamassoma, autofagia e hemostasia, 25 foram selecionados com base na maior densidade de coeficientes de correlação superiores a 0,5 para cada uma das coortes. Para a coorte do TCGA, foram identificados 20% (5/25) dos genes selecionados ligados à autofagia, 60% (15/25) ao inflamassoma e 20% (5/25) à hemostasia. Para a coorte BeatAML, 36% (9/25) dos genes estavam ligados à autofagia, 52% (13/25) ao inflamassoma e 12% (3/25) à hemostasia. Dos 25, 16 genes foram coincidentes a ambos os bancos, sendo 5 da autofagia (ATG3, ATG7, CTSB, CTSS, TNFSF10), 9 do inflamassoma (AIM2, CASP1, CASP5, MEFV, MYD88, NAIP, NLRC4, NLRP12, NOD2) e 2 da hemostasia (C3, SERPINA1). A projeção da expressão destes genes sobre a assinatura e contribuição de diferentes linhagens celulares, levando em consideração dados de transcriptômica single-cell, indicou que os maiores graus de contribuição para expressão gênica residem nas populações de blastos com assinatura monocítica e dendrítica, com contribuição do compartimento monocítico microambiental em menor grau.

Os genes do inflamassoma confluentes entre os dois bancos de dados, além de correlacionarem-se com genes de papel central na autofagia, apresentam função essencialmente pró-inflamatória, à exceção do NLRP12 que se destaca por sua natureza ambígua, contexto-dependente e pelo pouco conhecimento a respeito da sua dinâmica funcional na LMA. A hemostasia, por sua vez, não foi um proeminente ator a nível transcricional, embora seja um fator de impacto clínico e sofra influência do perfil inflamatório. As células leucêmicas e imunes microambientais são diferentes do ponto de vista molecular. Entender a origem do sinal transcricional indica o grau e a natureza da contribuição destas células sobre o fenótipo.

Os resultados sugerem que existe apreciável correlação transcricional entre autofagia e inflamassoma na LMA, especialmente nas populações de blastos com características monocíticas. A associação, embora ainda pouco explorada, pode estar relacionada à progressão e benefício clonal seletivo na LMA.