As histonas desacetilases (HDACs) são enzimas responsáveis pela remoção de grupos acetila das lisinas presentes em proteínas histonas que interagem com o DNA. O aumento de sua expressão está associado à redução da ativação de mecanismos de morte celular e diferenciação, favorecendo a manutenção de um fenótipo maligno. Evidências da literatura indicam que a superexpressão dessas enzimas em pacientes com leucemias está relacionada à resistência ao tratamento farmacológico e, consequentemente, ao aumento da taxa de recidiva da doença, ressaltando a necessidade de investigar novos alvos e estratégias terapêuticas.

Investigar a atividade de derivados de benzilaminas como potenciais inibidores de HDAC em modelos neoplasias hematológicas.

Foi utilizado um painel de células derivadas de neoplasias hematológicas (Jurkat [LLA-T], Namalwa [linfoma de Burkitt], SET-2 [NMP] e U937 [LMA]), tumores sólidos (A431 [pele], HCT116 [cólon], MDA-MB-231 [mama] e PC3 [próstata]) e células não neoplásicas (HaCaT [pele] e CCD-18Co [cólon]). Foram testados seis novos compostos (39, 40, 25, 38, 27R e 28S) com potencial atividade inibitória de HDACs, tendo o vorinostat (SAHA) como fármaco de referência. A viabilidade celular foi determinada pelo ensaio de MTT, e os valores de IC50 foram calculados por regressão não linear. A análise estatística foi realizada por ANOVA, seguida do pós-teste de Bonferroni, considerando-se significantes valores de p < 0,05.

No painel inicial, os compostos derivados da estrutura do pan-inibidor vorinostat, modificados com grupamentos benzilamina, reduziram a viabilidade celular em concentrações submicromolares. Entre eles, o composto 27R apresentou a maior potência nas linhagens avaliadas (IC50: 0,13–2,35 μM), com destaque para maior seletividade e potência na linhagem Namalwa. Na linhagem Jurkat, o 27R também exibiu a melhor potência (0,14 μM), enquanto o composto 39 apresentou a menor (2,41 μM). No modelo de câncer de cólon (HCT116), as potências foram inferiores, com IC50 variando de 0,24 a 13,5 μM. No câncer de próstata (PC3), os valores oscilaram entre 1,69 e >50 μM, e no câncer de mama (MDA-MB-231) variaram de 1,01 a 33,5 μM. Nos modelos não neoplásicos (HaCaT e CCD-18Co), observaram-se valores de IC50 mais elevados em relação aos modelos tumorais (0,55–13,3 μM para HaCaT e 2,35–>50 μM para CCD- 18Co), sugerindo seletividade de alguns compostos para células neoplásicas.

Os resultados iniciais indicam que o composto 27R foi o mais potente na redução da viabilidade celular entre os modelos avaliados. Sua atividade também foi confirmada em modelos de tumores sólidos, sugerindo potencial efeito em linhagens de relevância para o desenvolvimento de novos fármacos. Observou-se ainda melhor seletividade dos compostos para células neoplásicas em comparação aos modelos celulares não neoplásicas. De forma geral, os compostos desenvolvidos apresentaram respostas promissoras, justificando a continuidade das investigações. Ensaios adicionais estão em andamento para elucidar os mecanismos de morte celular envolvidos e identificar outros possíveis alvos farmacológicos, com especial atenção ao composto 27R, que demonstrou maior potência.