Objetivos: Identificar as principais manifestações clínicas atípicas em quadros de leucemia aguda. Materiais e métodos: Trata-se de uma revisão sistemática de literatura baseada no levantamento quantitativo de 20 artigos, publicados a partir de 2015 e indexados nas bases de dados PubMed e Scielo. Como critério de inclusão, foram escolhidos os trabalhos que tratassem da temática central, ou seja, manifestações atípicas em quadros agudos de leucemia. Em contrapartida, foram excluídos os artigos com metodologia que não se enquadra na proposta do seguinte estudo ou pouco delimitada. Por fim, utilizou-se, como descritores, “leucemia de célula B” (Leukemia, B-cell) e “sinais e sintomas” (Signs and Symptoms) e, como filtros de pesquisa, “free full text”, “humans” e “in the last 5 years”. Resultados: No que se refere aos principais achados clínicos atípicos em pacientes com leucemias agudas, destacam-se, sobretudo, a ocorrência de estomatite por infecção fúngica, miopericardite e acidose lática. Cronologicamente, as duas últimas sintomatologias podem ser consideradas como apresentações iniciais de leucemia aguda. Ademais, foram relatados também casos de ulcerações cutâneas, que por sua vez caracterizam por Leucemia cutis - indicativa de quadros mais graves e piores prognósticos. Outros sinais considerados raros, nos estudos em análise, foram: nefromegalia em pacientes pediátricos, leucemia aguda de fenótipo misto, síndrome mielodisplásica associada à síndrome de Sweet, sarcoma mieloide e, em um estudo em específico, foram identificados pacientes que apresentavam hipercalcemia associada à dores ósseas difusas. Neste último, os referidos sinais foram utilizados no diagnóstico diferencial de leucemia aguda. Discussão: Inicialmente, destaca-se a ocorrência de estomatite fúngica, causada pelo fungo Fusarium. Em pacientes imunodeprimidos, tal fungo pode gerar infecções disseminadas e identificar maus prognósticos. Em achados de miopericardite, não foi encontrado nenhum fator infeccioso ou infiltração direta causada pela leucemia. Mostrou-se relevante, ainda, a manifestação de acidose lática como indicativo de leucemia aguda. Nesse sentido, associada à infiltração hepática, verificou-se, nas células neoplásicas, uma descompensação da via glicolítica em detrimento da via oxidativa, provocando um exponencial aumento na produção de ácido lático. Outro raro acometimento causado a partir da infiltração leucêmica dos órgãos é a nefromegalia, sobretudo em pacientes infantis. Esse último quadro pode servir como diagnóstico diferencial de casos de leucemia, apesar de sua difícil constatação. Por fim, a série de casos de associação da patologia em análise com o sarcoma mieloide de seios nasais não identificou uma fisiopatologia para essa apresentação incomum, fator que ainda sustenta a hipercalcemia como uma manifestação escassa na literatura médica. Conclusão: Constatou-se que a identificação precoce de leucemia aguda - inclusive a partir de sinais e sintomas atípicos - interfere diretamente no prognóstico da doença. Desse modo, torna-se importante difundir as apresentações atípicas das leucemias agudas no meio médico, de forma a capacitar o profissional de saúde e proporcionar a ele condições para uma identificação precoce de casos. Em suma, é imperativo considerar essa gama de manifestações incomuns como uma ferramenta de diagnósticos diferenciais e precisos.