A doença falciforme (DF) é uma doença hereditária que leva à pela polimerização da hemoglobina falciforme (HbS). GBT021601, um inibidor de polimerização de HbS de próxima geração estabiliza a Hb oxigenada e pode alcançar ocupações mais altas de Hb em doses mais baixas do que o voxelotor, um inibidor de polimerização de HbS de primeira geração. Descrevemos a segurança, tolerabilidade, PK e farmacodinâmica do GBT021601 em voluntários saudáveis (VSs) e pacientes adultos com DF.

Dois estudos de fase 1 foram concluídos: (1) GBT021601-011 (estudo 011): estudo duplo-cego, controlado por placebo (PBO), de grupo paralelo de doses únicas ascendentes (DUAs) e doses ascendentes múltiplas (DAMs) de GBT021601 em VSs com idade entre 18 e 55 anos; e (2) GBT021601-012 (estudo 012): estudo de braço único, intrapaciente, dose única e DAM em pessoas com DF com idade entre 18 e 60 anos. Na coorte estudo 011 DUA, 64 VSs foram randomizadas 3:1 para uma dose oral única de GBT021601 (50 a 2200 mg) ou PBO. Na coorte estudo 011 DAM, 65 VSs foram randomizadas 7:3 a 14 dias de GBT021601 (3 dias de carga e 11 dias de doses de manutenção uma vez ao dia) ou PBO. Os dados da coorte DAM de 50 mg para estudo 011 são aqui descritos. No estudo 012, 6 pacientes com DF receberam uma dose única de 100 mg de GBT021601, washout de 8 semanas, depois 2 DAMs contínuas: 2 dias de doses de ataque, depois doses de manutenção uma vez ao dia de 50 mg (5 semanas) e 100 mg (3 semanas) são aqui descritos.

Na coorte de 50 mg de DAM estudo 011, os eventos adversos (EAs) mais frequentes foram sonolência, cefaleia e constipação, de grau 1, e não relacionados ao tratamento. A ocupação média (DP) de Hb do GBT021601 foi de 29,5% (3,9). No estudo 012, nenhum EA levou à descontinuação do estudo em pacientes que completaram o tratamento. Três VOCs (graus 2 e 3) em 2 pacientes foram considerados não relacionados ao GBT021601. Após 8 semanas de dosagem, a ocupação média (DP) da Hb foi de 32,6% (9,4%), e o aumento médio (DP) da Hb foi de 2,3 (0,9) g/dL. Os marcadores de hemólise diminuíram, com uma mudança na media [DP] dos valores basals em reticulócitos absolutos (–37,4% [17,3%]), porcentagem de reticulócitos (–54,0% [11,3%]), bilirrubina indireta (–6,6% [119,3%]) e desidrogenase lática (–33,1% [15,4%]). A meia-vida média de eliminação de GBT021601 no sangue total de pacientes adultos foi de ̃10 dias. Os exames de ectacitometria mostraram melhorias na saúde dos glóbulos vermelhos (RBC) e os esfregaços sanguíneos mostraram aumento da contagem de hemácias com morfologia melhorada; os níveis de eritropoetina permaneceram inalterados.

GBT021601 foi bem tolerado em VSs (coorte DAM) e pacientes com DF (coortes de dose única e DAM). Em pacientes adultos, a dose de manutenção de 100 mg do GBT021601 levou a uma ocupação média de Hb >30%, aumento da Hb, redução dos marcadores de hemólise e melhora dos marcadores de saúde das hemácias.

Doses diárias múltiplas de GBT021601 foram bem toleradas em ambos os estudos. Com melhorias na ocupação média de Hb e na saúde das hemácias, e uma redução nos marcadores de hemólise, o GBT021601 pode melhorar os desfechos clínicos de pacientes com DF. Nossos dados destacam o potencial do GBT021601 e apoiam seu desenvolvimento.

Pfizer.