Relatar caso de LLC com alteração molecular atípica e transformação de Richter pós uso de acalabrutinibe.

J.C.B, masculino, 64 anos, hipertenso, sem outras comorbidades, apresentou quadro de adenomegalias disseminadas associada a linfocitose relevante (>100.000) em maio de 2018, obtendo diagnóstico de leucemia linfocítica crônica (Escore RAI II / BINET B), porém sem sintomas B. No entanto, em outubro de 2019, paciente evoluiu com progressão da linfocitose e surgimento de anemia e plaquetopenia. Optado por iniciar protocolo FCR em dose reduzida, porém tratamento foi suspenso por paciente ter apresentado toxicidade hematológica (neutropenia grave) após 1 ciclo. Substituído terapia vigente pelo esquema R-Clorambucil. Realizado 4 ciclos no período de fevereiro a maio de 2020. No entanto, apesar de melhora da anemia e plaquetopenia, paciente persistiu com aumento progressivo de linfonodos e sintomas B. Em agosto de 2020, paciente foi incluído no ASSURE TRIAL, o qual foi randomizado para o braço do acalabrutinibe. Durante screening, realizou análise genética que evidenciou IGVH não mutado, ausência de deleção ou mutação do TP53, mas foi detectada presença de rearranjo atípico de IGH/BCL2 - t(14;18)(q32;q21). Permaneceu com doença em remissão até abril de 2023 quando voltou a apresentar sintomas B e pancitopenia, sendo então excluído da pesquisa clínica após biópsia de medula óssea ter confirmado recaída da doença. PET de reestadiamento evidenciou linfonodo ilíaco externo hipermetabólico sugestivo de doença de alto grau (SUV 15,3). A análise imunohistoquímica deste linfonodo em questão demonstrou linfócitos grandes e atípicos com expressão de BCL6, BCL2 e c-MYC, compatível com linfoma difuso de grandes células B não germinativo, confirmando assim a suspeita de síndrome de Richter.

A síndrome de Richter (RT) ocorre quando há transformação da leucemia linfocítica crônica em linfoma, sendo mais comumente em linfoma difuso de grandes células B, configurando maior morbimortalidade nos pacientes portadores de LLC. Mesmo na era de terapias alvo, como inibidores de brontoquinase, aproximadamente 3% a 25% dos pacientes tratados com tais medicamentos progridem para RT. Alguns fatores prognósticos já estabelecidos na literatura atual para maior risco de transformação envolvem alterações moleculares adversas, como deleção ou mutação do TP53 e cariótipo complexo.

O rearranjo do IGH/BCL2 é encontrado em cerca de 8% dos pacientes portadores de LLC. Análises retrospectivas demonstraram papel incerto deste achado no prognóstico da doença. O paciente em questão, apesar de não possuir alterações citogenéticas de alto risco, era portador de tal mutação e apresentou progressão da LLC para linfoma B de alto grau. É possível que a translocação tenha sido o gatilho para acúmulo de demais mutações e respectiva perda de eficácia do inibidor de brontoquinase.