Anemia Falciforme é uma hemoglobinopatia genética e hereditária caracterizada por uma mutação que ocorre na cadeia beta da globina, a qual ocasiona a substituição de um ácido glutâmico por uma valina, formando a hemoglobina S. Essa é irreversivelmente polimerizada durante o processo de desoxigenação, causando a falcização das hemácias. Os glóbulos vermelhos falcizados possuem função anormal e iniciam uma série de manifestações clínicas agudas e crônicas em pacientes homozigotos (HbSS), devido à intensa hemólise, vaso-oclusão e inflamação crônica induzida por liberação de DAMPs. Estudos recentes mostram que pacientes falciformes possuem uma importante assinatura de genes induzidos por IFN-I em células mononucleares de sangue periférico, porém essas células não são as responsáveis pela produção da citocina. O objetivo do presente trabalho foi investigar se as células dendríticas plasmocitóides (pDCs) podem ser fontes de produção de IFN-I na patologia, já que elas são produtoras profissionais dessa citocina. Para isso coletamos sangue de 41 pacientes falciformes atendidos no ambulatório de Hematologia do Hemocentro-UNICAMP e de 35 doadores de sangue saudáveis para quantificar citocinas no soro por citometria de fluxo. Além disso, analisamos as células de camundongos transgênicos, os quais expressam HbS humana (Townes), e comparamos com as dos camundongos WT, os quais expressam a hemoglobina normal (HbA) também humana. Nossos dados confirmam a produção sistêmica de IFN-I na nossa coorte de pacientes falciformes, a qual foi significativamente maior que a dos indivíduos controles (***p = 0,0002). Além disso, nós observamos uma correlação positiva forte entre as concentrações de IFN- e as de citocinas pro- e anti-inflamatórias, como IL-18, IL-23, IL12p70, IL-6, IL-10, TNF-, IL-33 e IL-1β em pacientes falciformes (*** p = 0,0001 e *** p = 0,0002; 1< R xy <0,8). Além disso, células do baço e linfonodos de camundongos Townes apresentaram uma tendência ao aumento da produção de IFN- e IFN-β após estímulo com CpGA, enquanto as células da medula óssea apresentaram tendência à queda da produção de ambas as citocinas. Os camundongos foram estimulados in vivo com CpGA i.v por 4h para investigar a produção de IFN-I especificamente pelas pDCs e observamos uma expressiva redução da produção de IFN-I em camundongos Townes comparados com os WT (p = 0,0411). Além disso, a quantificação das pDCs por citometria de fluxo nos mostrou uma redução no número absoluto dessas células na medula óssea dos camundongos Townes (p = 0,0005) e um aumento da sua ativação, observado pela maior expressão de Sca-1 nessas células nos diferentes órgãos analisados (baço p = 0,0011; linfonodos p = 0,0464; medula óssea p =.0,0372), indicando o motivo pelo qual elas se apresentaram refratárias a um estímulo adicional. Em conjunto esses dados sugerem que as pDCs estão cronicamente ativadas na anemia falciforme, podendo ter importante papel na concentração sistêmica de IFN-I. Além disso, nossos dados também mostram que a produção de IFN-I está intimamente correlacionada com a inflamação crônica observada na doença.