O presente estudo se propôs a investigar alterações secundárias em LLA, em pacientes com a ausência de rearranjos recorrentes, tais como as fusões gênicas, que são presentes na maioria dos casos estudados.

Foi realizado um estudo observacional, com amostragem não-probabilística por conveniência. Foram analisados 16 pacientes pediátricos com LLA em ensaio aCGH, cujo foram previamente negativos para os alvos moleculares de fusão (BCR-ABL, E2A-PBX1, MLL-AF4, TEL-AML1 e SIL-TAL). Todos os pacientes foram atendidos pelo hospital de referência do estado do Pará.

Foram identificados 162 genes associados às classes de escritores, de leitores e de apagadores epigenéticos, destes foram selecionados 33 genes alterados em 25% ou mais da amostragem estudada (≥4) e, por fim, a última triagem, em artigos e bancos de dados, possibilitou incluir apenas os 17 genes com associação direta com aspectos tumorigênicos em leucemias e tumores sólidos. Desses 17 genes encontrados alterados: 47% deles, com base na literatura, são leitores epigenéticos, destes os genes ZBTB38, ZBTB4 foram encontrados alterados em 25% das amostras analisadas. Foi realizada análise descritiva e exploratória dos achados deste estudo. O teste exato de Fisher foi utilizado para verificar associação dos dados clínicos dos pacientes com as alterações encontradas, considerando significativo um p-value ≤ 0.05 e IC 95%.

As proteínas da família BTB-ZF, como. ZBTB38, ZBTB4 são fatores de transcrição (TF) que já foram descritas em muitas doenças, incluindo as doenças hematológicas. Tais proteínas, que se ligam ao DNA metilado e reprimem a transcrição, são importantes em estágios de diferenciação de células B, logo a desregulação desses TF podem levar a malignidades destas. O ZBTB38 é um membro da família BTB-ZF e pode funcionar como um repressor ou ativador transcricional dependendo do contexto celular. A regulação transcricional mediada por ZBTB38 ocorre pela ligação às sequências CpG metiladas e atua recrutando repressores ou ativadores gênicos. A perda de ZBTB38 aumenta a toxicidade de inibidores de DNMT em linhagens celulares de leucemia e provoca regulação positiva do mRNA de CDKN1C, um supressor tumoral alvo indireto de DNMTi. Ou seja, na ausência da proteína ZBTB38 o DNMTi provoca maior desmetilação do DNA com aumento dos níveis de expressão de CDKN1C e de CDKN1A / p21. Assim, nesse contexto, esse gene pode estar associado com a promoção de aspectos tumorigênicos em LLA. O ZBTB4 pode funcionar como um repressor transcricional, por reconhecer a uma única CpG metilada, desta forma, atua como um supressor tumoral. Sendo assim, verificamos perda do número de cópias deste gene em pacientes com LLA indicando favorecimento da tumorigênese.

Sabe-se que o desenvolvimento dos tumores malignos é resultado da contribuição de alterações no genoma e também no epigenoma, por isso, esse trabalho se voltou, especialmente para o âmbito da epigenética, uma vez que é uma área pouco entendida no processo leucemogênico, logo, a importância de analisar os efeitos de genes leitores como ZBTB38 e ZBTB4 na LLA. Embora, não houvesse alguma alteração com fatores clínicos da doença, as alterações genéticas aqui descritas, tem potencial impacto no processo de leucemogênese na LLA. Estes resultados sugerem que estudos mais aprofundados devam ser dedicados a estes dois reguladores epigenéticos.