O emicizumabe revolucionou o manejo da hemofilia A com inibidores, ao oferecer profilaxia eficaz e menos invasiva. No entanto, a Imunotolerância (ITI) é reconhecida como uma estratégia capaz de restabelecer a resposta ao Fator (F) VIII. Com a adoção da ITI em baixa dose no Brasil desde 2011 e o uso ampliado do emicizumabe nos últimos anos, torna-se necessário reavaliar o papel da ITI em combinação com essa profilaxia.

Comparar a resposta clínica à ITI em baixa dose com e sem emicizumabe em pacientes pediátricos com hemofilia A e inibidores, submetidos ao protocolo de ITI pela primeira vez.

Foram comparadas duas coortes de pacientes com hemofilia A e inibidores em primeira tentativa de ITI. A coorte retrospectiva (2010–2018) recebeu ITI em baixa dose com FVIII recombinante (50 UI/kg, 3×/sem). A coorte prospectiva (2021–2023) seguiu o mesmo esquema, associado à profilaxia com emi (3 mg/kg/sem por 4 semanas, seguido de 1,5 mg/kg/sem) (ITI + emi). Os pacientes foram acompanhados por pelo menos 33 semanas. No grupo ITI + emi, os pacientes que atingiram tolerância imune foram mantidos por 12 meses com emi e receberam dose única semanal de rFVIII (25 UI/kg/sem). Ao final, os pacientes foram avaliados quanto aos sangramentos e desfechos clínicos. Além disso, foram avaliados marcadores inflamatórios circulantes por Luminex (CD62E, CD62P, GM-CSF, ICAM1, IFNα, IFNγ, IL1α, IL1β, IL10, IL12p70, IL13, IL17a, IL4, IL6, IL8, CXCL4, CCL2, MIP1α, MIP1β e TNFα) na presença ou ausência de episódios hemorrágicos, durante o período de ITI.

As coortes foram comparáveis no início da ITI. Onze pacientes foram incluídos na coorte histórica e nove na coorte ITI + emi com mediana de idade de 2,5 anos (1,0–5,8) vs. 2,2 anos (1,1–6,6), respectivamente. O título de inibidores ao início da ITI foi de 7,3 UB (4,1‒14,2) na coorte histórica e 2,8 UB (1,4‒11,5) em ITI + emi (p = 0,004), e não foram observadas diferenças entre o pico histórico de inibidores (47,2 vs. 49,7 UB; p = 0,66). Uma maior proporção de pacientes esteve sob profilaxia com agentes bypassing antes de iniciar a ITI + emi (27% vs. 77%; p = 0,02). Durante a ITI, foi possível constatar menor ocorrência de sangramentos tratados no grupo ITI + emi, com ABR mediana de 0 (0–2) vs. 4 (2–28) no grupo histórico (p = 0,003). O mesmo padrão foi observado para sangramentos articulares tratados (AJBR: 0 [0–0] vs. 1 [0–14]; p = 0,03). Em relação aos desfechos, a taxa de sucesso sustentado foi maior com ITI + emi (78% vs. 54%; p = 0,0005). O tempo até negativação do inibidor não diferiu significativamente entre os grupos, contudo o tempo até o sucesso completo foi menor no grupo ITI + emi (32 vs. 73 semanas; p = 0,008). Nas análises de marcadores inflamatórios, os níveis séricos de E-selectina (CD62-E) foram significativamente maiores na coorte histórica em comparação ao grupo ITI + emi (p = 0,025), sugerindo maior ativação endotelial relacionada ao perfil mais hemorrágico da coorte histórica.

A associação de profilaxia com emicizumabe ao protocolo de ITI em baixa dose resultou em maior taxa de sucesso, tempo reduzido para imunotolerância e significativa diminuição de sangramentos. Essa estratégia combinada pode representar um avanço no manejo de pacientes pediátricos com hemofilia A e inibidores.