O venetoclax é um inibidor seletivo de BCL-2 com eficácia comprovada na leucemia linfocítica crônica (LLC), promovendo respostas duradouras e aumento da sobrevida. Por ser metabolizado predominantemente pelo CYP3A4, a coadministração com inibidores potentes dessa isoenzima (por exemplo, cetoconazol) eleva significativamente suas concentrações plasmáticas, exigindo ajustes posológicos para reduzir toxicidades, em especial a síndrome de lise tumoral. No contexto do sistema público de saúde brasileiro, o acesso ao venetoclax é frequentemente restrito. Com o objetivo de otimizar a disponibilidade do fármaco, implementou-se uma estratégia combinando venetoclax 100 mg/dia com cetoconazol 200 mg/dia (“protocolo Ketoven”).

Comparar eficácia e segurança do protocolo Ketoven versus venetoclax em dose padrão (400 mg/dia), com ou sem rituximabe, em pacientes com LLC recidivada/refratária.

Este estudo incluiu 114 pacientes do Registro Brasileiro de LLC. Todos os pacientes iniciaram venetoclax no 22º dia do ciclo 1, com escalonamento semanal de cinco semanas (20–200 mg/dia). Em seguida, receberam venetoclax 100 mg/dia + cetoconazol 200 mg/dia (n = 24) ou venetoclax 400 mg/dia (n = 90), por até 24 ciclos. Rituximabe (375 mg/m2 no ciclo 1 e 500 mg/m2 nos ciclos 2–6) foi administrado a 77 pacientes. Todos possuíam pelo menos seis meses de seguimento no momento do corte de dados.

A mediana de idade foi de 66 anos, com predomínio masculino (61%). As linhas de administração do tratamento foram: 2ª linha (45%), 3ª linha (26%), 4ª linha (22%) e ≥5ª linha (7%). A taxa de resposta global (ORR) foi de 97% (96% no protocolo Ketoven vs. 98% na dose padrão). Não houve toxicidade hepática grau ≥2 atribuída ao cetoconazol. Após mediana de seguimento de 21 meses (intervalo: 6–93), o tempo para próximo tratamento (TTNT) não foi alcançado; a taxa de TTNT em 2 anos foi de 74%. Pacientes tratados em linhas posteriores à segunda apresentaram TTNT significativamente menor em 2 anos (59% vs. 90%; p = 0,03). Observou-se pior TTNT em pacientes com del(17p)/mutações TP53 mas sem diferença estatística (46% vs. 74%; p = 0,23). O TTNT em 2 anos foi semelhante entre o protocolo Ketoven (75%) e a dose padrão (73%; p = 0,63) e entre terapia combinada com rituximabe (75%) e monoterapia (71%; p = 0,48), inclusive após ajuste para del(17p)/TP53 e linha de tratamento. A mediana de sobrevida global (OS) não foi alcançada; a OS em 2 anos foi de 74%, sem diferenças entre grupos (74% dose padrão vs. 75% protocolo Ketoven).

A combinação de venetoclax em baixa dose com cetoconazol apresentou eficácia e perfil de segurança comparáveis ao esquema em dose plena, configurando uma alternativa potencialmente custo-efetiva para o tratamento de LLC recidivada/refratária em contextos com recursos limitados. Estudos prospectivos são necessários para confirmar esses achados e apoiar sua adoção mais ampla.