Introdução: Síndrome de Diferenciação (SD) e uma complicação ameaçadora à vida em pacientes com leucemia promielocitica aguda (LPA) que ocorre em cerca de 20-25% dos pacientes com LPA em tratamento com ácido all-trans-retinoico (ATRA) e/ou trióxido de arsênico (ATO). Esta condição resulta de resposta inflamatória excessiva decorrente da produção de citocinas e expressão de moléculas de adesão por células leucêmicas em processo de diferenciação, com consequente infiltração de órgãos e extravasamento capilar que acomete principalmente os pulmões. Nao existem critérios diagnoósticos bem definidos e as características cliíicas podem se sobrepor à de outras condições, tais como como infecções (bacteriana, fúngica e viral, atualmente incluindo a COVID-19), sepse, insuficiência cardíaca e tromboembolismo pulmonar. RELATO DE CASO: Paciente do sexo masculino, 68 anos, admitido na enfermaria de Hematologia do Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto (HCRP) com diagnóstico de LPA de alto risco (GB > 10 x 103/mm3) para indução de remissão com ATRA e Daunorrubicina. No 8° dia de tratamento evoluiu com quadro compatível com SD, com melhora após suspensão do ATRA e uso de corticoterapia. No 20° dia, evoluiu com neutropenia febril, dispneia, hipoxemia e choque circulatório com necessidade de drogas vasoativas, além de ganho ponderal, edema simétrico de membros inferiores, congestão pulmonar e piora da função renal, com necessidade dialítica e as medidas para manejo da SD foram reiniciadas. Diante da pandemia atual de COVID-19, com pico de incidência no estado de São Paulo entre os meses de maio de junho de 2020, bem como do acometimento de alguns membros da equipe assistente, foi realizada a pesquisa de SARS-CoV-2 por meio de RT-PCR em swab nasal e orofaringe, que foi positiva, e tomografia de tórax mostrou opacidades em vidro fosco periférico bilateral sugestivos da infecção viral. Foi encaminhado para isolamento respiratório e após melhora clínica, a corticoterpia foi lentamente retirada e o ATRA foi reiniciado após 7 dias de suspensão. Durante a fase aguda da infecção, realizou-se suporte transfusional rigoroso para evitar complicações hemorrágicas, mantendo-se Hb em torno de 7 g/dL, plaquetas acima de 50 x 103/μL e não foi utilizado heparina devido à contagem de plaquetas. Após 27 dias da confirmação de COVID-19, e já em remissão da LPA, paciente evoluiu com trombose venosa profunda (TVP) bilateral de veias femorais, nao sendo possivel excluir relação causal com a COVID-19. Acreditamos que a manutenção de elevados níveis de dímeros-D, a despeito da resolução da infiltração leucêmica, possa estar relacionada à extensa TVP ocorrida. Discussão: Até o momento, apenas 3 relatos na literatura de COVID-19 em associação com LPA foram descritos, sendo que apenas 1 deles envolve a SD. O difícil diagnóstico diferencial entre SRAG secundária à SD, pneumonia bacteriana ou COVID-19 salienta para importância da suspeita clínica e do tratamento de suporte de todas estas condições em pacientes com leucemia aguda, especialmente naqueles em uso de terapias com ação diferenciadora. Ademais, tanto a LPA como a COVID-19 podem estar associadas à coagulopatia, muitas vezes pró-trombótica. Por fim, a combinacao de mecanismos fisiopatológicos de inflamação pulmonar decorrente de citocinas destas duas condições pode levar a uma combinacao catastrofica e se apresentar como um desafio de diagnóstico e manejo clínico.