O câncer de mama é líder em número de diagnósticos, sendo 2,3 milhões de casos registrados pela OMS em 2022. Dentre eles, 20% são do subtipotriplo-negativo, com pior prognóstico e maior infiltrado imune. As células Natural Killers (NK) são particularmente exuberantes no microambiente tumoral das pacientes com câncer de mama triplo-negativo (TNBC), porém adquirem fenótipo disfuncional à medida em que são expostas ao TME imunossupressor. Uma alternativa para resgatar a funcionalidade dessas células é por meio da utilização de inibidores de immune checkpoints (ICI). Contudo, em casos de exaustão terminal, as células NKnão são revigoradas adequadamente com esses ICI. Como um amplo comprometimento epigenético é observado em cenários de exaustão terminal das células NK, tem-se postulado que o resgate da funcionalidade dessas células somente é possível via modulação epigenética. Amparados pelos nossos dados preliminares, propusemos que a inibição seletiva de CBP/p300 pode ser uma estratégia promissora para revigorar células NK terminalmente exaustas em TNBC.Logo, nosso objetivo é avaliar o impacto modulatório de CBP/p300 na função antitumoral de células NK do TME de pacientes com TNBC. Em sangue periférico de doadores saudáveis, temosanalisado a modulação de células NK isoladas com a inibição de CBP/p300. As células mononucleadas do sangue periférico foram coletadas e usadas para isolar as células NK, que foram estimuladas e expandidas in vitro na presença ou não do inibidor específico de CBP/p300. A etapa de estimulação consiste no cultivo das células NK napresença das citocinas recombinantes IL-12, IL-15 e IL-18 tratadas ou não com o inibidor específico de CBP/p300 (A-485), enquanto a etapa de expansão ocorre à posteriori na presença de IL-2 recombinante.Nos próximos passos, os experimentos acima serão adaptados para a estimulação e tratamento das células NK provenientes de amostras de sangue e de tecido tumoral das pacientes com TNBC. Após os ensaios in vitro nos doadores saudáveis,foi observada alta viabilidade das células NK, tanto na ausência como na presença de A-485, mostrando que a concentração utilizada do inibidor A-485 não promove toxicidade celular. Houve uma sutil variação na frequência das subpopulações de células NKbright e NKdim após a inibição seletiva de CBP/p300. Por outro lado, observamos um aumento da frequência de células NK co-expressando IFN-γ e TNF-α e daco-expressão de GZMB e CD107A, após a inibição de CBP/p300. Embora bastante cautelosos em virtude do número amostral (n = 1), os dados preliminares sugerem que a inibição de CBP/p300 possui efeito sobre o fenótipo e função de células NK ao promover a maior expressão de mediadores citotóxicos e inflamatórios. Experimentos em andamento nos permitirão concluir se a inibição seletiva de CBP/p300 de fato modula a atividade funcional de células NK de doadores saudáveis e eventualmente sobre as células NK do TME de pacientes com TNBC. Com base nos resultados preliminares obtidos, observou-se que a inibição de CBP/p300 em células NK de indivíduos saudáveis pode despontarcomo uma estratégia promissora para a reversão do processo de exaustão de células NK do TME no contexto de TNBC.