Metotrexato (MTX) é um quimioterápico essencial no tratamento das leucemias linfoides agudas, sendo fundamental na profilaxia e no tratamento da infiltração de locais santuário, como o sistema nervoso central (SNC). No entanto, pode ser altamente neurotóxico. O mecanismo de neurotoxicidade não foi completamente elucidado, mas acredita-se estar relacionado à interrupção da homeostase do folato no SNC e/ou ao dano neuronal direto. As manifestações clínicas são geralmente subagudas, com apresentações diversas, como síndrome “stroke-like” (SLS), encefalopatia, convulsões e afasia. Na maioria dos casos, os sintomas são transitórios.

Paciente do sexo masculino, 24 anos, com diagnóstico de leucemia linfoide aguda B precursora, Philadelphia negativo, risco padrão, sem envolvimento de SNC, recebendo quimioterapia conforme o protocolo GBTLI-99 com PEG-Asparaginase. Obteve remissão morfológica e DRM negativa por citometria de fluxo após indução, até então com boa tolerância ao esquema terapêutico. Durante a fase de consolidação, recebeu infusão de 2 g/m2 de metotrexato intravenoso em 6h. Houve clareamento tardio do MTX, recebeu dez doses de ácido folínico 15 mg/m2. Apresentou elevação de transaminases 8 vezes o limite superior da normalidade nos dias que se seguiram à infusão. Após 72h do fim da infusão evoluiu com disartria grave, paralisia facial completa, ataxia à direita e déficit motor distal em membro superior direito. Realizou tomografia de crânio sem alterações. Ressonância magnética de encéfalo mostrou hipersinal em T2/FLAIR e restrição à difusão na substância branca do centro semioval bilateralmente, achados compatíveis com leucoencefalopatia por MTX. Apresentou melhora progressiva dos déficits e resolução espontânea completa após 5 dias. Não recorreu com manifestações clínicas quando reexposto à droga. No momento, encontra-se em fase manutenção, sem sequelas.

A síndrome “stroke-like” associada ao MTX ocorre geralmente 3 a 11 dias após administração intravenosa ou intratecal, manifestando-se com paresia, distúrbios de fala, alterações do estado mental e convulsões. O quadro é flutuante, com períodos de melhora e piora. A ressonância magnética revela alterações transitórias da substância branca, especialmente nas regiões frontal e parietal, sugerindo leucoencefalopatia. A difusão (DWI) é o método mais sensível na fase aguda, mostrando restrição em áreas correlacionadas aos déficits. O diagnóstico exige exclusão de outras causas. Fatores de risco incluem idade >10 anos, etnia hispânica, AST elevada e uso combinado de MTX intratecal, citarabina e ciclofosfamida. A recuperação costuma ocorrer em 1 a 4 dias, mas pode levar meses. O tratamento baseia-se em suporte clínico e monitorização neurológica. Há relatos do uso de dextrometorfano (antagonista NMDA) e aminofilina (antagonista da adenosina), porém sem evidência robusta, e a evolução autolimitada de muitos casos dispensa terapia farmacológica. Trata-se de manifestação rara, porém relevante, de neurotoxicidade em leucemia linfoide aguda. O reconhecimento precoce permite manejo adequado, garantindo vigilância intensiva. Apesar da apresentação dramática, a maioria dos pacientes apresenta resolução completa, sendo possível reintroduzir o MTX com segurança. Estudos futuros devem esclarecer mecanismos fisiopatológicos e definir condutas mais específicas.