As neoplasias mieloproliferativas BCR::ABL1-negativas — policitemia vera, trombocitemia essencial e mielofibrose primária — são doenças clonais da célula‑tronco hematopoética, marcadas por proliferação de linhagens maduras. A via JAK/STAT em geral está ativada por mutações drivers em JAK2, CALR ou MPL, tipicamente excludentes. Em situações menos frequentes, duas drivers podem coexistir, sugerindo instabilidade clonal e levando a impacto prognóstico.

Paciente feminina, 72 anos, iniciou seguimento na hematologia do HCFMUSP em 2021. Em consulta admissional, apresentava-se com queixa de astenia, eritromelalgia e dispneia. Sem antecedentes de trombose ou sangramentos. Ao exame físico, flagrou-se hepatoesplenomegalia. Exames admissionais de janeiro/2021: Hb 14.4, Ht 44.7%, VCM 80,9 Leuco 37800, 32400 neutrófilos, 2700 eosinófilos, 300 basófilos, 1400 linfócitos, 1000 monócitos, 907000 plaquetas e DHL 498. Mielograma com hemodiluição importante e 19,2% de eosinófilos; Citogenética 46,XX[11]; biópsia de medula óssea hipercelular, panmielótica, com atipia megacariocítica e reticulogênese MF-3; mutação CALR positiva. Dessa maneira, paciente inicialmente manejada como neoplasia mieloproliferativa crônica inclassificável fenótipo Policitemia Vera, CALR positiva. Durante seguimento, apresentou-se com dificuldade para citorredução com hidroxiuréia atingindo critério para resistência à mesma em dezembro de 2024. Optou-se, neste contexto, em repetir avaliação de doença da paciente com achado adicional de mutação JAK V617F (VAF 63,46%). Até o momento, permanece resistente à citorredução, sem complicações trombóticas/ sangramentos e em aguardo de resultado de painel mielóide.

A base genética das neoplasia mieloproliferativas BCR::ABL1-negativas está associada a mutações ativadoras da via JAK/STAT, sendo elas, JAK2 (V617F ou mutações no éxon 12) que corresponde a cerca de 95% de policitemia vera e 60% em trombocitemia essencial e mielofibrose primária; CALR (frameshift no éxon 9), em cerca de 20 a 30% em trombocitemia essencial e mielofibrose primária; MPL (mutação no éxon 10) em 5 a 10% em trombocitemia essencial e mielofibrose primária. Os pacientes que não possuem mutações detectáveis nestes genes são chamados de triplo negativos. Em raros casos, essas mutações podem coexistir e são chamadas de mutações “driver-on-driver”. JAK2 e CALR ou JAK2 e MPL podem ser vistas de duas maneiras: evolução clonal (mutações sequenciais na mesma célula) ou expansão de clones independentes (hematopoiese clonal múltipla). As mutações “Driver-on-driver” refletem a tentativa de escape clonal e geralmente estão associadas a maior risco de evolução para mielofibrose ou fases aceleradas, como evolução para SMD/SMP ou leucemia aguda, denotando sua importância de detecção e entendimento na prática clínica.