Dor crônica é uma complicação frequente e debilitante das Doenças Falciformes (DF). O objetivo deste estudo foi avaliar seu impacto na saúde mental e qualidade de vida dos pacientes, além de buscar identificar moléculas associadas à sua ocorrência, na prospecção de novos alvos terapêuticos.

Pacientes adultos com DF acompanhados no Hemocentro UNICAMP completaram questionários PROMIS (Patient-Reported Outcomes Measurement Information System) validados para língua portuguesa, nos domínios de depressão, ansiedade e interferência da dor na vida diária. Os resultados foram reportados na forma de T scores em relação a uma população referência, e usados na busca de correlações com dados clínicos e laboratoriais. Em paralelo, amostras plasmáticas dos mesmos pacientes e de controles saudáveis foram submetidas a análise de perfil metabolômico por Cromatografia Líquida de Ultra Performance acoplada à Espectrometria de Massa de Alta Resolução (UHPLC-HRMS) não direcionada (untargeted) na busca de possíveis marcadores moleculares diferenciando pacientes com ou sem dor crônica.

Foram incluídos 43 pacientes, com mediana de idade de 43 anos (15-78), sendo 27 (63%) do sexo feminino, 25 HbSS, 08 HbSC, 7 Sbeta-talassemia e 3 HbSD. Comparando-se os indivíduos de acordo com a presença ou não de dor crônica: indivíduos com dor crônica têm maior mediana de idade (39.3 x 48.7, p = 0.026), maiores níveis de Hb (9,9 x 8,7, p = 0.038), menores contagens leucocitárias totais (6.35 x 7.68, p = 0.04), mas sem diferenças significativas nos resultados dos testes PROMIS. Entretanto, a ocorrência de pelo menos uma crise vasooclusiva (CVO) nos últimos 6 meses ou o diagnóstico de necrose óssea avascular tiveram relação estatisticamente significativa com piores resultados nos 3 domínios PROMIS testados. Além disso, quanto menor a renda dos pacientes, pior o impacto da dor na vida diária (r = -0,46, p < 0,001). Em relação às análises por UHPLC-MS, foram identificadas 107 moléculas com significativa diferença de expressão entre controles saudáveis, pacientes com dor crônica ou sem dor crônica. Dentre elas, observou-se maior expressão de moléculas do sistema endocanabinóide (2-Arachidonoylglycerol e 2-Eicosapentaenoyl-glycerol) nos pacientes sem dor crônica, e a maior expressão de lisoplasmenilcolina e ácido adrênico no grupo acometido por dor crônica.

Nesta coorte de pacientes brasileiros, demonstrou-se que a ocorrência de CVOs, o diagnóstico de necrose óssea e baixa renda estão relacionados a piores índices de ansiedade, depressão e interferência da dor na vida diária. A maior expressão de moléculas do sistema endocanabinóide pode indicar um fator de proteção nos pacientes que não são acometidos por dor crônica. Já nos pacientes com dor crônica, o aumento de ácido adrênico pode estar associado a maior ocorrência de ferroptose, mecanismo já descrito como envolvido no desenvolvimento de dor neuropática; e lisoplasmenilcolina é liberada em resposta a hipóxia e geração de trombina, e aumenta a adesividade celular ao endotélio, revelando possíveis mecanismos microvasculares associados a maior ocorrência de dor.

Este é o primeiro trabalho empregando UHPLC-HRMS untargeted para análise exploratória de metabólitos envolvidos em dor crônica nas Doenças Falciformes, identificando potenciais alvos-terapêuticos a serem explorados em futuros ensaios clínicos.