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Vol. 46. Núm. S4.
HEMO 2024
Páginas S402-S403 (outubro 2024)
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EXPRESSÃO DO SQLE COMO MARCADOR PROGNÓSTICO E POTENCIAL ALVO PARA SENSIBILIZAÇÃO À CITARABINA EM LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
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BA Santos-Ormroda, ML Salustiano-Bandeiraa,b, CA Ortiz-Rojasa, A Moreira-Aguiarb, JL Coelho-Silvab, DA Pereira-Martinsc, AR Lucena-Araújob, EM Regoa
a Laboratório de Investigação Médica em Patogênese e Terapia Dirigida em Onco-Imuno-Hematologia (LIM 31), Departamento de Clínica Médica, Divisão de Hematologia, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo (HCFMUSP), São Paulo, SP, Brasil
b Departamento de Genética, Universidade Federal de Pernambuco (UFPE), Recife, PE, Brasil
c Departamento de Hematologia, Centro de Pesquisa do Câncer Groningen, Centro Médico Universitário Groningen (UCMG), Groningen, Holanda
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Introdução

A leucemia mieloide aguda (LMA) é uma neoplasia hematológica heterogênea, cujos pacientes apresentam diferentes lesões genéticas que se traduzem em diferentes respostas clínicas. Apesar disso, o tratamento quimioterápico padrão continua o mesmo desde 1970, composto pela combinação de antracíclicos e citarabina (Ara-C), com cerca de um terço dos pacientes não se beneficiando do esquema. A busca por tratamentos alternativos tem evoluído nos últimos anos para incluir terapias-alvo, com as quais pacientes inicialmente resistentes podem passar a ser sensíveis às drogas utilizadas. Nosso grupo demonstrou que a expressão de genes envolvidos na biossíntese do colesterol está associada ao prognóstico de pacientes com LMA tratados com a quimioterapia padrão, destacando-se o gene SQLE, que codifica a enzima esqualeno epoxidase. Assim, objetivamos validar a expressão do SQLE como marcador de prognóstico numa coorte brasileira de LMA e avaliar sua inibição farmacológica como potencial sensibilizador ao Ara-C.

Métodos

Incluímos 111 pacientes adultos com LMA de novo (não-LPA) tratados em centros de referência em Recife, PE, Brasil (CAAE #47769821.7.0000.5208). O diagnóstico foi determinado por citomorfologia e estudos genéticos, de acordo com os critérios da OMS. Os níveis de transcrição do SQLE foram determinados por RT-qPCR e normalizados com dois genes endógenos (ACTB e HPRT1). Em seguida, avaliamos o efeito da inibição farmacológica do SQLE usando a terbinafina, uma droga antifúngica amplamente utilizada. A concentração inibitória que reduz 50% da viabilidade celular (IC50) foi avaliada pelo ensaio de MTT após 72h de incubação com diferentes concentrações de terbinafina (0-400 μM) ou Ara-C (0-24 μM), em 6 linhagens de LMA: MV4-11, OCI-AML3, SET-2, Kasumi-1, KG1a e MOLM-13. Por fim, o índice combinatório (IC) foi determinado pela avaliação da viabilidade das células tratadas com o IC25 do Ara-C mais diferentes concentrações de terbinafina.

Resultados e discussão

Após dicotomização dos pacientes em grupos de baixa e alta expressão do SQLE, observamos que os pacientes SQLE alto apresentaram uma menor sobrevida global (SG) comparado com o grupo SQLE baixo (mediana = 5,3 vs. 11 meses, Log-rank p = 0,044; HR = 1,59, p = 0,046). Depois de considerar possíveis variáveis de confusão como idade, sexo, número de leucócitos e a mutação FLT3-ITD, o SQLE alto se manteve como variável associada a prognóstico desfavorável (HR = 1,85, p = 0,014). Em seguida, testamos o potencial da inibição do SQLE em linhas celulares de LMA, usando a terbinafina. Encontramos que as células OCI-AML3, MV4-11 e MOLM-13 foram as mais sensíveis ao tratamento (IC50 = 82,9, 97,1 e 98,9 μM, respectivamente); SET-2 e Kasumi-1 tiveram resposta intermediária (IC50 = 136,6 μM e 143,6 μM); e a KG1a foi a mais resistente (IC50 = 196.7). Finalmente, a análise combinatória com o Ara-C indicou sinergismo na MV4-11 e SET-2 (IC = 0,78 e 0,77, respectivamente), efeito aditivo na KG1a (CI = 0,91) e antagonismo na OCI-AML3 (CI = 1,42).

Conclusão

Nossos resultados demostram o potencial prognóstico da expressão do SQLE em pacientes adultos com LMA tratados com a terapia padrão. Além disso, a inibição farmacológica do SQLE reduziu a viabilidade das células leucêmicas, com efeitos sinérgicos com o Ara-C. Entretanto, análises adicionais em contextos específicos são necessárias.

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Hematology, Transfusion and Cell Therapy
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