A doença falciforme (DF) constitui um grupo de hemoglobinopatias caracterizado pela produção da hemoglobina S. A fisiopatologia da DF decorre de hemólise intravascular, destruição de hemácias, resultando em vasculopatia e manifestações clínicas, como as úlceras de perna que constituem lesões cutâneas em maléolos de membros inferiores. O advento das técnicas de biologia molecular possibilitou a identificação de microRNAs (miRNAs), pequenas moléculas de RNAs não-codificantes, que podem apresentar influência direta em diversas patologias, incluindo a DF. Entretanto, o papel de miRNAs na úlcera de perna falciforme ainda não é completamente compreendido. Desta forma, este estudo objetivou avaliar a expressão de três miRNAs (miR-199a-5p, miR-144 e miR-126) circulantes em associação à fisiopatologia da úlcera de perna falciforme. Estudo de corte transversal descritivo realizado no Centro de Referência a Doença Falciforme de Itabuna (CERDOFI), Bahia, no período de julho a novembro de 2019. Todos os pacientes incluídos nessa casuística estavam em estado estável, fora de terapia transfusional. Foram incluídos 65 pacientes com DF, sendo 52 pacientes sem úlcera de perna (UP-) e 13 pacientes com úlcera de perna ativa (UP+). A avaliação clínica das úlceras de perna foi realizada a partir da revisão de prontuários médicos no CERDOFI. Com devida aprovação do comitê de ética e após assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido, foram coletados 15 mL de sangue periférico. A partir do soro e plasma foi realizada análise da expressão de miR-199a-5p, miR-144 e miR-126 por reação em cadeia da polimerase quantitativo em tempo real (RT-qPCR) utilizando sondas Taqman e miRNA normalizador endógeno miR-320. As análises estatísticas foram realizadas no programa SPSS versão 20.0 e GraphPad Prism versão 6.0. Valores de p < 0,05 foram considerados significativos. Os resultados demonstraram elevada expressão de miR-199a-5p e miR-144 em pacientes UP+ e expressão reduzida de miR-126 (p < 0,05). Adicionalmente, análises entre a expressão de miRNAs e características clínicas das úlceras de perna demonstraram que pacientes com múltiplas ocorrências simultâneas de úlceras de perna apresentaram elevada expressão de miR-199a-5p e miR-144 (p < 0,05); pacientes com 4 a 7 episódios de recorrência das úlceras de perna apresentaram expressão predominantemente elevada de miR-199a-5p e expressão reduzida de miR-126 (p < 0,05); a infiltração dos leitos das lesões por tecidos inviáveis, como tecido necrótico e esfacelo, foi caracterizada por elevada expressão de miR-144 e redução na expressão de miR-126 (p < 0,05). Diante do exposto, é sugestivo a caracterização da fisiopatologia da úlcera de perna falciforme por componentes genéticos, miR-199a-5p e miR-144 circulantes, modulando etiologia, gravidade clínica local e episódios de recorrência. Ademais, expressão de miR-126 circulante pode apresentar efeito protetor em pacientes UP+ em virtude de associações com características clínicas atenuantes. Em suma, o presente estudo demonstra, de modo pioneiro, o papel de miR-199a-5p, miR-144 e miR-126 na modulação genética da úlcera de perna falciforme, fornecendo subsídios para estudos adicionais envolvendo a investigação de miRNAs nesta manifestação clínica.