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Vol. 44. Núm. S2.
Páginas S317 (outubro 2022)
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ENSAIOS CLÍNICOS UTILIZANDO TERAPIA GÊNICA PARA O TRATAMENTO DE DOENÇA FALCIFORME
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FA Rósa, SCF Coutob, LRC Barrosc, KT Maiod, V Picanço-Castroe, V Rochaa,b,d,f,g
a Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP), São Paulo, SP, Brasil
b Fundação Pró-Sangue Hemocentro de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil
c Centro de Pesquisa Translacional em Oncologia, Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP), Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HCFMUSP), São Paulo, SP, Brasil
d Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HCFMUSP), São Paulo, SP, Brasil
e Fundação Hemocentro de Ribeirão Preto (FUNDHERP), Ribeirão Preto, SP, Brasil
f Instituto D'Or de Ensino e Pesquisa, São Paulo, SP, Brasil
g Churchill Hospital, Department of Hematology, Churchill Hospital, University of Oxford, Oxford, United Kingdom
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A Doença Falciforme (DF) é um grupo de anemias hemolíticas hereditárias causadas por mutações no gene da β-globina. A proteína mutante, conhecida como βS-globina, tende a polimerizar em baixas tensões de oxigênio e a este fenômeno estão associados a hemólise e a vasoclusão que são os dois processos fisiopatológicos que sintetizam a doença. O único tratamento curativo eficiente e disponível é o transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas, limitado à existência de doador HLA idêntico. Neste cenário, a terapia gênica figura como opção de tratamento curativo para os cerca de 80% dos pacientes que não possuem doador compatível. Por isso, este trabalho avaliou as abordagens, estratégias, evolução e localização dos testes clínicos atualmente cadastrados. Os dados foram obtidos na plataforma clinicaltrials.org em 01/07/2022 por meio de três buscas. Estas buscas combinaram o termo “sickle cell” à “gene therapy”, “autologous hematopoietic stem cell transplantation” e “CRISPR”e encontraram 40, 15 e 6 testes clínicos, respectivamente. Após exclusão dos testes duplicados e não relacionados a protocolos intervencionistas utilizando células autólogas modificadas, 16 testes foram incluídos nas análises posteriores. A maioria dos ensaios são multicêntricos (n = 9), patrocinados pela indústria (n = 12) e seguem recrutando pacientes (n = 9). Os EUA é o país com maior número de testes clínicos (n = 14) e de centros (n = 54) cadastrados, seguido pela França que possui 3 testes e 3 centros. Outros 6 países do hemisfério norte possuem testes clínicos cadastrados. A indução de hemoglobina fetal é a estratégia terapêutica utilizada pela maioria dos testes (n = 9) e o BCL11A (n = 6) é o principal alvo utilizado para este fim, seguido pelo gene da -globina (n = 3). A inserção gênica de β-globinas terapêuticas (n = 5) e a correção da mutação falciforme (n = 2) são as outras estratégias terapêuticas encontradas. As técnicas utilizadas são: edição gênica (n = 7); adição gênica (n = 6); inibição pós-transcricional com shRNA (n = 2); e uso combinado de adição gênica e shRNA (n = 1). As drogas mais relatadas para mobilização de células CD34+ e mieloablação são o Plerixafor (n = 10) e o Bussulfano (n = 11), respectivamente. Resultados preliminares têm demonstrado que as diferentes estratégias são capazes de eliminar as crises vaso-oclusivas graves e demais eventos clínicos dos pacientes após o tratamento. Entretanto, o acompanhamento dos pacientes a longo prazo é necessário para determinar se existe uma abordagem terapêutica mais eficiente ou segura, sobretudo após os dois casos de Síndrome Mielodisplásica/Leucemia Mieloide Aguda relatados em pacientes tratados com LentiGlobin. Por fim, o desenvolvimento de métodos alternativos focados na redução de custos e riscos devem ser encorajados. Tais métodos podem viabilizar a terapia gênica como opção de tratamento em países em desenvolvimento que possuem alta prevalência de DF (como Brasil, Índia e países da África Sub-Saariana) nos quais não existe nenhum estudo clínico sendo desenvolvido. CAPES, CTC (2013/08135-2), CNPq (442676/2020-4).

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Hematology, Transfusion and Cell Therapy
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