A classificação das leucemias agudas da OMS é baseada em aspectos morfológicos e imunofenotípicos para estabelecer a linhagem e grau de maturação. O primeiro consenso de classificação de leucemias de fenótipo ambíguo foi proposto pelo EGIL (European Group for Immunophenotyping of Leukemia) que atribuía um valor de 0,5 a 2 pontos para cada marcador associado a linhagem mieloide e linfoide expresso nos blastos. Para estabelecer linhagem era necessário atingir um escore de >2 pontos. Em 2008, revisado em 2016 e 2022, a OMS propôs um algoritmo simplificado para definir linhagem e diagnóstico de leucemias de fenótipo misto, que se baseia em marcadores específicos de cada linhagem. A Leucemia Aguda Indiferenciada (LAI) é um subtipo raro de leucemia aguda, caracterizada pela falta de expressão de antígenos de linhagem mieloide e linfoide, frequentemente expressando CD56 ou CD7. Em alguns casos o diagnóstico diferencial com Leucemia Mieloide Aguda (LMA) com mínima diferenciação pode ser desafiador.

Paciente de 13 anos, feminino, encaminhada ao hematologista com massa mediastinal, derrame pleural, hepatomegalia, leucocitose 114.140 células/mm3, 60% de blastos, Hb 13 g/dL, plaquetas 95.000/mm3, fibrinogênio 94 mg/dL, DHL 557 U/L, ácido úrico 9,5 mg/dL. Em mielograma foi observado 86% de formas imaturas sem granulação evidente. Na imunofenotipagem presença de 87% de células com expressão de CD2, CD5, CD7, CD9, CD11b, CD38, CD45 moderado, CD71, CD79a, CD105, CD117 fraco, HLA-DR, e negativo para CD1a, CD3s, CD3cy, CD4, CD8, CD10, CD13, CD14, CD15, CD19, CD20, CD22, CD24, CD33, CD34, CD36, CD56, CD57, CD58, CD64, CD81, CD86, CD123, CD203c, IREM-2, TdTcy e MPOcy. Cariótipo normal em 20 metáfases.

Em um estudo que comparou LAI e LMA com mínima diferenciação foi observado que a mutação PHF6 e a expressão de TdT são mais frequentes na LAI, já a LMA com mínima diferenciação apresenta expressão mais frequente de CD123. Dados de desfecho não mostraram diferenças entre as taxas de sobrevida global, sobrevida livre de recaída e taxa de remissão completa entre a LAI e LMA com mínima diferenciação. O Transplante de Células Tronco Hematopoéticas (TCTH) para LMA com alterações relacionadas a mielodisplasia mostrou piores taxas quando comparadas com LAI e LMA com mínima diferenciação. Estudos mostram que as LAI respondem melhor a protocolos de tratamento de Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) do que a protocolos de LMA e tem melhor desfecho pacientes que são submetidos ao TCTH. Foi descrita alta frequência das alterações BAALC, ERG e MN1 com ausência de WT1. A mutação PHF6 é frequentemente descrita nas LAI, e está mais envolvida em casos de LLA-T e infrequente em LMA. Análise por NGS revela que outras mutações frequentes em LAI incluem SRSF2, RUNX1, ASXL1 e BCOR. A primeira é mais comum em LAI que LMA, porém as 3 últimas respaldam a origem mieloide desta entidade, visto que são alterações raras em leucemia de linhagem linfoide. Por vezes o diagnóstico diferencial das Leucemias Agudas pode ser desafiador, tanto no panorama das Leucemias Agudas de fenótipo misto, Indiferenciada e Mieloide com mínima diferenciação. Por serem entidades pouco frequentes, mais estudos se fazem necessário para a correta classificação. O entendimento das bases moleculares pode ser crucial para a correta reclassificação destas doenças e tratamento específico.