A Anemia Falciforme (AF) é causada pela substituição de ácido glutâmico por valina na posição 6 da cadeia beta da globina, formando a HbS. Em baixa pressão de O₂, esta polimeriza-se, deixando as hemácias rígidas e falcizadas. A forma heterozigota da doença resulta no traço falcêmico e a homozigota na AF clássica. As hemácias falcizadas aderem mais, levando à anemia hemolítica e vaso-oclusão, com crises dolorosas, infarto pulmonar, priapismo, infecções e AVC, reduzindo em até 30 anos a expectativa de vida. As terapias incluem transfusão, que não corrige o fenótipo e pode causar sobrecarga de ferro, e hidroxiuréia (HU), que induz HbF (α₂γ₂), não polimeriza com HbS e reduz complicações. A resposta varia, sendo eficaz em apenas cerca de 50% dos adultos. O transplante de células-tronco hematopoiéticas (CTH) é curativo, mas viável a apenas 18% dos pacientes, com riscos relevantes. Como níveis altos de HbF reduzem complicações, investiga-se o uso do CRISPR-Cas9 para modulá-la, tendo o BCL11A como alvo principal, visto que ele reprime a expressão dos genes HBG1 e HBG2. A CRISPR-Cas9 pode atuar no BCL11A por dois principais mecanismos: silenciamento do acentuador eritróide, bloqueando sua ação sobre a γ-globina; e modificação do sítio de ligação do BCL11A nos promotores de HBG1 e HBG2, impedindo a repressão e permitindo a produção de γ-globina. Assim, torna-se relevante investigar essas abordagens em pacientes com AF, avaliando resultados experimentais, segurança e viabilidade clínica, visando maior qualidade e expectativa de vida para os indivíduos afetados.

Descrever o potencial terapêutico do CRISPR-Cas9 na modulação do BCL11A para aumentar HbF na AF.

Revisão integrativa em PubMed, Scopus e Periódicos CAPES, com descritores “Anemia Falciforme”, “Doença Falciforme”, “CRISPR-Cas9”, “BCL11A” e “Hemoglobina Fetal”. Incluídos artigos desde 2015, em português e inglês, excluindo estudos que não focaram no aumento de HbF para AF.

Seis estudos foram analisados. Lamsfus-Calle et al. (2020) mostraram aumento de HbF com edição em BCL11A e HBG1/2, destacando BCL11A pelo melhor perfil de segurança. Martyn et al. (2018) mimetizaram mutações HPFH, alcançando até 58,7% de HbF. Weber et al. (2020) obteve 80% de células HbF+ com edição no promotor -115 (BCL11A). Khosravi et al. (2019) silenciaram seletivamente o acentuador eritróide, com aumento expressivo apenas em K562. Han et al. (2022) mostraram que edição combinada de promotores e acentuador elevou HbF a 35,3%. Frangoul et al. (2021) testaram o CTX001 em pacientes, atingindo ∼80% de alelos editados, HbF de 43,2% e eliminação de transfusões, resultando na aprovação do exa-cel/CASGEVY pela FDA em 2023. Apesar da eficácia, há custos altos (∼US$ 2,2 milhões), necessidade de suspensão prévia da HU e riscos como neutropenia. Em conclusão, a modulação de BCL11A via CRISPR-Cas9 é promissora para elevar HbF e reduzir sintomas da AF. Além disso, embora edições em HBG1/2 gerem níveis mais altos de HbF, o silenciamento de BCL11A oferece melhor segurança e já é aprovado pela FDA, eliminando crises e transfusões em ensaios. Apesar disso, faz-se necessário um maior número de estudos com foco nessa abordagem para tentar melhorar o perfil de segurança a longo prazo e popularizar o seu uso terapêutico, melhorando assim a qualidade de vida dos pacientes falciformes.