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Vol. 46. Núm. S4.
HEMO 2024
Páginas S405-S406 (outubro 2024)
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HEMO 2024
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CONSTRUÇÃO DE ASSINATURA MOLECULAR ASSOCIADA AO ESTADO DE “STEMNESS” EM LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
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283
AMG Aguiara, JL Coelho-Silvaa, VJ Silvaa, MT Reis-Silvaa, DAP Martinsb, PL França-Netoa, LP Santosa, MAC Bezerraa, AR Lucena-Araujoa
a Universidade Federal de Pernambuco (UFPE), Recife, PE, Brasil
b Centro Médico Universitário Groningen (UCMG), Groningen, Holanda
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Vol. 46. Núm S4

HEMO 2024

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Introdução/Objetivos

: Na leucemia mieloide aguda (LMA), as células-tronco leucêmicas (CTLs) são responsáveis por estabelecer a doença e sustentar a expansão do clone leucêmico. Por ser uma doença heterogênea, subtipos celulares distintos apresentam diferentes características genéticas, com perfis de imaturidade celular (do inglês, “stemness”) diferenciados. Ademais, a imaturidade celular e a capacidade de autorrenovação são reconhecidas como importantes marcadores de resistência a terapia padrão. Diante do exposto, visamos integrar genes previamente associados ao estado de “stemness”, desenvolvendo uma assinatura molecular para predição de desfechos clínicos utilizando aprendizado de máquinas.

Métodos

Inicialmente, foi realizado o download de conjunto de dados da coorte pública de 121 pacientes com LMA do TCGA (The Cancer Genoma Atlas) contendo informações de expressão gênica e dados clínicos. Para análise, incluímos genes associados funcionalmente com o estado de “stemness”. Todos os genes incluídos foram compilados ao modelo de aprendizado de máquinas não supervisionado do algoritmo de regressão linear de LASSO (Least Absolute Shrinkage and Selection Operator), utilizando o pacote “glmnet” do R, levando em consideração modelo para sobrevida global. Toda a estatística foi realizada utilizando o software R e STATA.

Resultados

A princípio, foi realizada uma revisão bibliográfica para elencar genes previamente associados à “stemness”, levando em consideração assinaturas moleculares desenvolvidas anteriormente e genes citados individualmente. Dessa forma, 137 genes foram selecionados e adicionados ao modelo de aprendizado de máquinas LASSO. Para validação do modelo, foi utilizado o índice Harrell C, semelhante à área sobre a curva (AUC), em concordância com os dados de sobrevida, onde foi identificado um valor de λ ótimo (s = 0.06) para penalização da regressão. O modelo retornou 37 genes, dos quais 16 tiveram sua baixa expressão associada a uma pior sobrevida, enquanto 21 tiveram a alta expressão associada a um pior desfecho clínico. Para confirmar o impacto desses genes na sobrevida global, utilizou-se a metodologia de maximização de métricas (através do CutpointR), separando os genes em alta e baixa expressão. Esses dados confirmaram que, dos 37 genes selecionados, 23 tiveram impacto direto na sobrevida. Portanto, consideraremos os genes retornados pelo modelo de aprendizado para identificação de uma assinatura molecular, tendo como próxima etapa o modelo de sobrevida multivariado, empregando seleção gradual (stepwise) para refinar a seleção dos genes realmente importantes para o modelo.

Discussão e conclusões

Ao compilar genes previamente associados à “stemness” e realizar análise utilizando modelo de aprendizado de máquinas, conseguimos identificar genes críticos que estão ligados tanto à “stemness” quanto ao desfecho clínico diferencial em LMA. Esta identificação é crucial, pois permite o desenvolvimento de estratégias terapêuticas ajustadas ao risco. Como perspectivas, esses genes serão submetidos a análises estatísticas adicionais para elaboração de um índice prognóstico que compute o risco a partir de expressão gênica.

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Hematology, Transfusion and Cell Therapy
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