A hemofilia A (HA) é uma doença hemorrágica hereditária caracterizada pela deficiência do fator VIII (FVIII). A reposição de FVIII é a base do tratamento da HA e sua principal complicação é o desenvolvimento de aloanticorpos neutralizantes (inibidor). A indução de tolerância imunológica (IT) é o tratamento disponível para erradicar os inibidores. Os mecanismos imunológicos que levam ao desenvolvimento de inibidores não são totalmente compreendidos. O presente estudo teve como objetivo avaliar longitudinalmente um painel de biomarcadores imunológicos em uma coorte de crianças com HA.

Crianças com HA (CHA) grave e moderadamente grave (FVIII:C <2%) foram incluídas ao diagnóstico em 5 centros tratadores de hemofilia de forma consecutiva. As CHA foram acompanhadas até 75 dias de exposição (DE) ao FVIII ou até desenvolver inibidor. Os seguintes marcadores imunológicos foram testados: imunoglobulina (Ig) total, IgG1, IgG4, interleucina (IL)-2, IL-6, Il-10, IL-4, IL-17, Interferon Gama (INF-g), Fator de Necrose Tumoral (TNF), CXCL9, CCL2, CXCL10, CCL5 e CXL8 ao diagnóstico da HA (T0), aos 75DE ou ao desenvolver inibidor (T1) e ao final da IT nos pacientes que receberam este tratamento (T2). O desfecho da IT foi avaliado conforme falha, sucesso total ou parcial. A diferença das medianas ao longo do tempo foram avaliadas pelo teste de Wilcoxon pareado e as medianas dos grupos para o mesmo momento de coleta foram comparadas pelo Wilcoxon para duas amostras independentes. A taxa de descobertas falsas foi utilizada para correção por múltiplos testes. O nível de significância foi definido em 5%.

Foram analisadas 108 CHA das quais 32 (29,7%) apresentaram inibidor de alta resposta, sendo então submetidas à IT. Em T1, observou-se concentrações significativamente maiores de IL-2 (p = 0,016), IL-10 (p = 0,035), INF-g (p = 0,035), TNF (p = 0,016) e CCL5 (p = 0,037) nas CHA que tiveram falha à IT versus aquelas com sucesso parcial e estas, por sua vez, níveis maiores do que as CHA com resposta completa. Em T1, as CHA que desenvolveram inibidor apresentaram níveis significativamente menores de IL-6 (p = 0,040) e significativamente maiores de IgG total (0,001) e IgG4 (0,020) anti-FVIII vs aquelas sem inibidor.

Nesse estudo, os marcadores IL-2, IL-10, TNF, INF-g e CCL5 testados em T1 discriminaram os grupos de sucesso e falha à IT. Assim, esses marcadores são potenciais preditores de resposta à IT. Porém, tendo em vista a natureza exploratória do nosso estudo, investigações futuras devem ser realizadas para confirmar esses resultados. A maior concentração de IgG total e IgG4 em T1 nos pacientes com inibidor corrobora dados da literatura. De acordo com nosso conhecimento, essa é a maior coorte de CHA acompanhadas longitudinalmente com coleta de amostra em diferentes tempos e, principalmente, em T0 (antes da infusão de FVIII).

Nossos resultados apontam novos possíveis biomarcadores preditores de resposta à IT em pacientes com HA e inibidor.