Apesar dos recentes progressos no tratamento da leucemia mieloide aguda (LMA), a sobrevida global de pacientes idosos permanece desanimadora. Preocupações em relação à adaptação de indivíduos idosos para tolerar regimes de quimioterapia intensiva motivaram o desenvolvimento de terapias não intensivas. O gene Slit Guidance Ligand 2 (SLIT2) codifica uma glicoproteína que demonstrou desempenhar papéis-chave em diferentes processos fisiológicos. No contexto da leucemia, demonstramos anteriormente que SLIT2 apresenta funções supressoras de tumor com baixa citotoxicidade em LPA, destacando seu potencial terapêutico. Assim, decidimos investigar o papel de SLIT2 em LMA. A análise de componentes principais usando análise transcriptômica comparando pacientes de TCGA com níveis mais altos versus níveis mais baixos de SLIT2, revelou que pacientes com SLIT2 low estavam associados a aumento da expressão de genes relacionados à leucemogênese, como HOXA10/HOXA7, enquanto LMAs com SLIT2 high foram correlacionado com os termos “CELL_CYCLE_CONTROL” e “POSITIVE_REGULATION_OF_APOPTOSIS”. Adicionalmente, análise de deconvolução em pacientes com SLIT2 alto e baixo mostrou um acúmulo de compartimento quiescente de células-tronco progenitoras de leucemia (LSPC) no SLIT2 low. Na distribuição dos subtipos de LMA (Zheng et al., 2022), SLIT2 low parece estar associado a uma maior percentagem do subtipo de LMA primitivo, que é enriquecido para LSPC (40%), enquanto os pacientes com SLIT2 high apresentaram perfil GMP-like (37%), que está associado a um bom prognóstico na LMA. Como o SLIT2 é um fator solúvel, medimos o nível de SLIT2 em amostras de plasma isoladas de aspirados de MO no momento do diagnóstico de pacientes adultos com LMA do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo, e de doadores saudáveis (DS). Cerca de 83% (n = 43 de 52) dos pacientes com LMA apresentaram concentração diminuída de SLIT2 em comparação com DS. Além disso, a análise dos resultados indicou que pacientes com alta concentração de SLIT2 foram associados à melhor sobrevida global em comparação com pacientes com baixa concentração de SLIT2. Em seguida, nos perguntamos se a administração exógena do peptídeo SLIT2 apresentaria efeitos anti leucêmicos em modelos de LMA. O tratamento ex vivo de amostras primárias de LMA com peptídeo SLIT2 recombinante (50 ng/mL) reduziu significativamente a contagem de células e a detecção de Ki67 em células de LMA em comparação com o controle do veículo, com alterações não significativas na viabilidade celular, apoiando o papel de SLIT2 como um agente citostático na LMA. O modelo de camundongo de xenotransplante usando células MV4-11 transplantadas por via intravenosa em camundongos NSGS mostrou que o tratamento com SLIT2 (dosagem diária única; 7 dias) atrasou significativamente a leucemogênese e reduziu a carga tumoral in vivo. Camundongos tratados com SLIT2 exibiram aumento de sobrevida global e redução da infiltração de órgãos secundários em comparação com o grupo veículo. Juntos, nossos dados demonstram o papel da SLIT2 como uma proteína supressora de tumor na LMA, de modo que sua maior concentração no plasma da MO está associada a maior sobrevida. Demonstramos ainda, que a proteína SLIT2 apresenta efeitos citostáticos nas células da LMA, retardando a progressão da leucemia in vivo. Em conjunto, nossos dados destacam o potencial terapêutico da SLIT2 na LMA, especialmente em situações em que esquemas quimioterápicos intensivos não são uma opção.