Fatores genéticos e ambientais são associados à etiopatogênese da Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) pediátrica. Schmiegelow e cols propuseram um modelo hipotético de natureza multifatorial em que se insere o estímulo do eixo Hipotálamo-Pituitária-Adrenal (HPA), sendo que o cortisol seria capaz de eliminar clones pré-leucêmicos. Os genes CRHR1 e NR3C1 atuam no eixo HPA para regulação da síntese de cortisol. Nosso objetivo é testar se as variantes CRHR1 rs242942 e NR3C1 rs41423247 estão associadas ao risco de desenvolvimento de LLA.

Foi realizado um estudo genotípico (caso-controle). Os casos elegíveis são crianças com ≤12 anos de idade, cujas amostras foram enviadas de 8 centros de tratamento participantes do projeto EMiLI no período de 2012 a 2019. Crianças com síndromes genéticas foram excluídas. O grupo controle é constituído por doadores de sangue de cordão umbilical (BSCUP). As genotipagens foram realizadas com as técnicas de análise de dissociação em alta resolução (HRM) e Taqman qPCR. Equilíbrio de Hardy-Weinberg (EHW) foi testado pelo método de Qui-Quadrado. Testes de regressão logística foram aplicados com razão de chances (OR) e Intervalos de Confiança de 95% (95% IC) calculados com modelos dominante e recessivo ajustados (cor de pele).

Foram incluídos no estudo 918 casos de LLA com predomínio de LLA de células precursoras B (LLAcpB: 84,9%). Os grupos caso e controle diferiram quanto à cor de pele (p < 0,001), e por isso, as análises foram ajustadas para essa variável. Os controles estão em EHW para as variantes (CRHR1 rs242942, p = 0,58; NR3C1 rs41423247 p = 0,42). O polimorfismo em CRHR1 rs242942 não alterou o risco para LLA. Meninas com genótipo GC e no modelo dominante para NR3C1 rs41423247, tiveram um aumento de risco próximo a significância (adjOR = 1,51; 95% IC 0,96‒2,36; p = 0.07; e adjOR = 1,43; 95% IC 0,94‒2,18; p = 0,09; respectivamente). Ainda, a combinação dos genótipos CRHR1 rs242941 (TT) e NR3C1 rs41423247 (GC), estão positivamente associadas ao risco de LLA (adjOR = 2,07; 95% IC 1,01‒4,24; p = 0,04).

Nossos resultados adicionam mais evidências na hipótese adrenal, com a plausibilidade biológica da susceptibilidade genética de caráter poligênico nas vias de patogênese da LLA. O polimorfismo rs41423247 está localizado no íntron 2, e embora o seu mecanismo de ação não esteja claro, pode estar ligado ao desequilíbrio de ligação com outras variantes. Portadores do alelo G de NR3C1 rs41423247apresentam maior sensibilidade à ação de cortisol, que leva à imunossupressão e apoptose de clones pré-leucêmicos. Já o alelo polimórfico confere menor resposta à ação desse hormônio. Indivíduos que simultaneamente carregam alelos variantes para CRHR1 rs242941 e NR3C1 rs41423247 apresentam menor estímulo à síntese e menor atividade de cortisol, o que pode prejudicar a eliminação de células pré-leucêmicas. Nosso estudo é o primeiro a testar a hipótese adrenal e risco de LLA no contexto de susceptibilidade genética.

A ocorrência das variantes genéticas CRHR1 rs242942 e NR3C1 rs41423247 está positivamente associada ao risco de LLA em crianças brasileiras.