As síndromes mielodisplásicas (SMD) são doenças clonais caracterizadas por falência da medula óssea (MO) e aumento do risco de transformação em leucemia mieloide aguda (LMA). A leucemia linfocítica crônica (LLC) é uma das leucemias mais comuns nos adultos e está relacionada ao acúmulo de células B maduras clonais resistentes à apoptose. Neste relato, descrevemos a associação de SMD e LLC em paciente não tratado, que é extremamente rara, com mais fatores excepcionais: a presença da mutação NPM1 e evolução para LMA. Paciente feminina, 69 anos, admitida em um hospital universitário devido à astenia, adinamia e perda ponderal de 5kg em um mês. Exame físico com performance status ECOG 2, hipocorada, sinais vitais com taquicardia. Exames laboratoriais do sangue periférico (SP) identificaram: anemia, plaquetopenia, leucocitose com linfocitose (23.180/uL), blastos (19,0%), eritropoetina e LDH elevados. Tomografia cervical, torácica e abdominal sem alterações. Realizada imunofenotipagem (IF) do SP, a qual foi compatível com LLC. Na análise da MO, o mielograma revelou 4.8% de blastos, dispoese granulocítica leve, dispoese eritróide acentuada sem sideroblastos em anel, nenhum representante megacariocítico e 73.2% de linfócitos maduros. A IF apresentou aumento de células imaturas, displasia imunofenotípica nas linhagens neutrofílica e monocítica com assincronismo maturativo de CD14 e IREM2, sugestivo da mutação NPM1 e infiltração por células de LLC. O cariótipo foi normal e a análise molecular identificou a mutação NPM1 presente, ausência da deleção do gene TP53 (17p) e o IGHV indeterminado, pelo qual foi possível concluir o diagnóstico de LLC Rai 0 associado a SMD-U (inclassificável) com R-IPSS 4.5. Após dois meses a paciente evoluiu com piora das citopenias e aumento dos blastos no SP. Nova amostra de MO apresentou progressão para LMA secundária com alterações relacionadas à mielodisplasia. Foi submetida a quimioterapia intensiva, protocolo 7+3 sem resposta. Teve como complicações, neutropenia febril, ascensão progressiva dos blastos no SP e posterior acidente vascular cerebral hemorrágico com óbito subsequente. Pacientes com LLC apresentam maior risco de desenvolvimento de neoplasia secundária pós-tratamento. Por outro lado, no estudo de Florensa et al., em uma coorte de 1.198 pacientes com SMD primária sem exposição prévia ao tratamento, foram identificados 14 pacientes portadores de neoplasia linfóide de linhagem B. Sandes et al. descreveram um caso de SMD com linfocitose B monoclonal e desfecho semelhante ao nosso, com uma revisão de casos desde 1974, onde a maioria (19/31), apresentou LLC e SMD sem associação com um subtipo específico. Um estudo de 2016 identificou 95 pacientes com leucemia aguda ou SMD de diagnóstico simultâneo (n = 5) ou subsequente (n = 90) à LLC, onde a sobrevida geral foi baixa, influenciada pela estratificação de risco e pelo número de tratamentos prévios da LLC nos casos decorrentes. O relato de LLC e SMD/LMA é relevante, visto que se trata de uma coexistência incomum com prognóstico desfavorável. A utilização de um painel de imunofenotipagem capaz de investigar todas as populações de células hematopoiéticas é de suma importância para identificar diferentes neoplasias no mesmo caso.