Alterações somáticas como rearranjos do KMT2A (KMT2A -r), ETV6-RUNX1 e hiperdiploidia, são adquiridas durante a vida intrauterina, porém, clones com ETV6-RUNX1 e hiperdiploidia por si só não são suficientes para evolução clínica de leucemias agudas de células precursoras B (LLAcpB), necessitando de alterações genéticas adicionais. A ocorrência de mutações em genes da via RAS-PI3K são possíveis eventos secundários nesta via poligênica da etiopatologia das leucemias de origem intrauterina. Embora mutações somáticas na via RAS-PI3K foram identificadas em LLA com hiperdiploidia, ETV6 -RUNX1 e KMT2A-r, poucos estudos exploram alterações no contexto de avaliação de riscos e causalidade.

Avaliar a prevalência de mutações em genes das vias de sinalização RAS e PI3K nas leucemias agudas da primeira infância (LAPI); comparar as alterações da via do RAS e PI3K nas LAPI divididas em dois grupos (i) KMT2A -r e (ii) hiperdiploidia e ETV6-RUNX1.

Pacientes com LLAcpB com idade ≤60 meses aos diagnósticos foram incluídas neste estudo. As alterações citogenéticas-moleculares como hiperdiploidia (>50 cromossomas), ETV6-RUNX1 e KMT2A-r foram detectadas através de citogenética/FISH/MLPA, RT-PCR e/ou multiplex RT-PCR. Mutações em PIK3CA (éxons 9/20) e PIK3R1 (8/13) foram detectadas por RT-PCR e por Sequenciamento direto. As análises estatísticas foram realizadas com testes do χ2; razões de chances (OR) foram avaliados pelo teste de regressão logística.

Foram incluídos 864 casos de LLAcpB e as faixas etárias estratificadas em grupo (i) lactentes (≤ 11 meses) e grupo (ii) crianças com idades entre 13-65 meses. Os lactentes foram predominantes de imunofenótipo Pro-B (68,1%; p <0,001) e os demais com LLA-CD10+. As alterações de hiperdiploidia e ETV6-RUNX1 no grupo (ii) foram detectadas em 219 casos. KMT2A-r foi identificado em 179 casos e foi mais frequente no subtipo Pro-B CD10−. As mutações no gene N/RAS foram detectadas em 71 casos (8,2%) e foram mais presentes no grupo dos lactentes com KMT2A-r (68,6%), porém sem significância estatística (p =0,791). Quatorze casos (38,9%) com hiperdiploidia e dois casos com ETV6-RUNX1 (5,6%) apresentaram N/KRAS mutado. Foi realizado o rastreamento para mutações pontuais em PIK3CA (H1047R, C420R) e PIK3R1 (D708Y, Y580N) em 31 casos e para a duplicação in tandem em PIK3R1 em 81 casos com KMT2A-r. Estas mutações não foram detectadas em nosso estudo, porém identificamos a alteração c.3075 C>T; p T1025T localizada no éxon 21 de PIK3CA.

De acordo com a literatura, mutações em genes ativadores da via RAS-PI3K apresentam uma alta frequência de mutações (47%) em casos de lactentes com KMT2A-r em comparação aos outros grupos citogenéticos-moleculares e são frequentemente associados a eventos subclonais. Neste estudo, nós detectamos maior frequência de N/KRAS mutado em lactentes com KMT2A-r, sugerindo uma cooperatividade biológica entre a via RAS e o KMT2A-r. No entanto, até o momento, alterações na via PI3K demonstraram ser escassos eventos clonais.

Nossos resultados preliminares consolidam com resultados da literatura que demonstram que mutações adicionais em genes envolvidos na via RAS-PI3K são mais recorrentes em lactentes.