A Doença Falciforme é de alta frequência na população mundial (300.000 a 400.000 casos/ano) e, portanto, a prevalência do gene βS é bastante elevada. Assim sendo, condições fenotípicas relacionadas à sua combinação em heterozigose composta (HC - mutação da HbS e outra mutação no mesmo alelo) e em dupla heterozigose (DH – presença da variante HbS em concomitância a outra variante), se mostra bastante relevante para o monitoramento genotípico, fenotípico e diagnóstico.

Revisão narrativa da literatura das mutações em HC e DH em concomitância à βGlu6Val e correlação de dados clínicos e laboratoriais.

Foram selecionados artigos indexados na base de dados Pubmed (de 1963 a 2021) com as palavras-chave/operadores boleanos: novel and rare variants; beta-globin variant; compound heterozygote of HbS; compound heterozygosity with HbS; coinheritance of HbS; compound heterozygosity for HbS; compound heterozygote hemoglobin S; “Beta globin” OR “Compound Heterozygosity with HbS” OR “Compound Heterozygote of Hb S ”OR “double heterozygosity”. Adicionalmente, realizou-se busca ativa na base de dados HbVar database. Os artigos foram importados para o gerenciador Endnote (Clarivate Analytics, UK) e filtrados em relação a duplicações. Não foi contabilizado o número de indivíduos por mutação.

148 estudos atenderam aos critérios, dos quais identificou-se 78 mutações: 13 HC (16,66%) e 65 DH (83,33% - 13 DH em associação a Hbs variantes de cadeia alfa, 50 em associação a variantes de cadeia beta - mutação em trans, e 2 associações à variantes de cadeia delta). Quanto às manifestações clínicas: das 13 descrições de HC, 11 estão relacionadas à relevância clínica (5 deles com apresentação de outros achados: talassemia α, anemia ferropriva e deficiência de G6PD) e 2 casos assintomáticos. Enquanto o HC resultou em maior número de complicações clínicas, a proporção em DH foi praticamente equânime: 33 associações com sintomatologia relevante e 31 associações HbS+Hb variante rara sem descrição de sintomas. Dos sintomáticos, 6 também apresentavam possíveis interferentes à sintomatologia (talassemia α, anemia ferropriva e infecção crônica). Quanto às alterações funcionais: 6 variantes HC descritas com afinidade pelo O2 reduzida, 1 com afinidade aumentada, 3 normais e 3 casos sem estudo funcional. Dentre as Hbs de baixa e normal afinidade, 8 relacionam-se à presença de sintomas, sendo a anemia a mais prevalente. Em relação às DH foram encontradas 7 associações resultando em afinidade pelo O2 diminuída, 4 que resultam em afinidade aumentada, 7 de afinidade normal e 47 sem descrição funcional. Das associações que apresentam alteração funcional (n = 11), 9 estão correlacionadas com a presença de sintomas (6 com afinidade diminuída e 3 afinidade aumentada) sendo a anemia o sintoma relacionado à presença de Hb com baixa afinidade e a eritrocitose à presença de Hb com afinidade aumentada.

A diversidade de apresentações clínicas e achados laboratoriais, particularmente de alteração de função, demonstra a importância deste levantamento na melhor compreensão da fisiopatologia da Hb S e suas associações, seja como Hb variante duplo mutante, seja da Hb S em associação a outra Hb variante rara. Além disso, permite predizer modelos terapêuticos mais assertivos, considerando as múltiplas associações.

CAPES, Faepex-Unicamp, CNPq e Fapesp.