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Vol. 42. Issue S2.
Pages 150-151 (November 2020)
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EMBELINA POTENCIALIZA A APOPTOSE INDUZIDA POR VENETOCLAX EM LINHAGEM CELULAR DE LEUCEMIA MIELODE AGUDA KASUMI 1
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C.S.M. Reis-Silvaa, P.C. Brancoa, F.L. Silvab, P.R. Morenob, K. Limaa, J.A. Machado-Netoa, L.V. Costa-Lotufoa
a Departamento de Farmacologia, Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade de São Paulo (USP), São Paulo, SP, Brasil
b Instituto de Química, Universidade de São Paulo (USP), São Paulo, SP, Brasil
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Objetivos: A embelina é uma substância natural obtida da Embelia ribes que é descrita na literatura como inibidora da proteína XIAP. Esta inibição é decorrente da ligação da substância ao domínio BIR 3 da proteína impedindo a associação da proteína com a caspase 9 e resultando na supressão do crescimento celular, sobrevivência e migração em diferentes modelos tumorais. A XIAP é uma proteína antiapoptótica que inibe as caspase 9, caspase 3 e caspase 7. O venetoclax (ABT-199) é um fármaco de biodisponibilidade oral que inibe seletivamente a proteína BCL2, foi aprovado para uso em 2016 pela agência regulatória dos Estados Unidos no tratamento de leucemia linfocítica crônica e que tem sido aplicado também à terapêutica da leucemia mieloide aguda (LMA) nos últimos anos. Tendo em vista que o venetoclax ativa a via intrínseca da apoptose (mediada pela caspase 9) e que embelina potencialmente reduz a capacidade de XIAP em inibir a caspase 9, o efeito da combinação de ambos os fármacos foi investigado em modelo celular de LMA. Material e métodos: A linhagem celular Kasumi 1, que representa um modelo celular de LMA com resistência intrínseca intermediária ao venetoclax, foi utilizada. A viabilidade celular foi avaliada pelo ensaio de MTT (3-(4, 5- dimethylthiazolyl-2)-2) em células Kasumi 1 tratadas com venetoclax e embelina em monoterapia ou em combinação durante 48 horas. A apoptose foi avaliada por marcação com anexina V- FITC/7AAD e citometria de fluxo em células Kasumi 1 após tratamento com 85μM e 170μM de embelina e 5μM de venetoclax em monoterapia ou combinação por 48 horas. A clonogenicidade foi avaliada após 14 dias de cultivo de células Kasumi 1 expostas à 85μM e 170μM de embelina e 5μM de venetoclax em monoterapia ou combinação por 6 horas. O teste ANOVA e o pós-teste de Bonferroni foram utilizados e um valor de p < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Resultados: Em células Kasumi 1, após 48 horas de tratamento, o IC50 para venetoclax foi de 6.9 μM, e a adição de embelina 85μM e 170μM reduziu o IC50 do venetoclax para 4 e 1,8 μM, respectivamente. O tratamento com embelina em monoterapia não alterou a viabilidade celular nas concentrações testadas. A avaliação da apoptose confirma os achados anteriores, indicando que a combinação de embelina com venetoclax induz níveis aumentados de apoptose quando comparados com o tratamento com venetoclax em monoterpia (p < 0,05). No ensaio de colônia não houve diferença estatística na redução da clonogenicidade causada pelo tratamento com venetoclax em monoterapia e os tratamentos com as combinações de venetoclax e embelina. Discussão e conclusão: Os resultados obtidos até o presente momento sugerem a embelina potencializa os efeitos pro-apoptóticos de venetoclax em modelo celular de LMA. Os achados do crescimento clonal sugerem que a combinação de venetoclax e embelina atua principalmente em células com alto potencial de proliferação. Estudos adicionais são necessários para investigar os efeitos moleculares da combinação desses fármacos em LMA. Apoio: FAPESP, CAPES e CNPq.

Idiomas
Hematology, Transfusion and Cell Therapy

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