Introdução: A coexistência de diagnosticos sobrepostos, em síndromes anêmicas, é uma condição possível, o que requer uma abordagem cuidadosa e sistemática, para diagnosticar as etiologias envolvidas e impedir que os pacientes sofram procedimentos e tratamentos desnecessários. Caso clínico: Paciente feminina, 29 anos, com história de anemia desde infância, evoluindo há 3 meses com astenia, fadiga e episódios de lipotimia, necessitando receber, pela primeira vez, transfusão de concentrado de hemácias. História familiar de irmã com a anemia grave na infância, tratada com esplenectomia. Em acompanhamento na enfermaria da clínica médica, realizou os seguintes exames: Hb 5,7 Ht 16,2% VGM 73,6 HGM 25,9 CHGM 35,2 RDW 25,1% Leuco 10160 (Seg 7315 Linf 2438 Mon 406) Plaq 432 mil LDH 857 BT 3,2 (BI 2,55 BD 0,65). Ao USG de abdome apresentava esplenomegalia e colelitíase. Solicitada interconsulta com a hematologia, por suspeita diagnóstica de Esferocitose hereditária. Outros exames solicitados mostravam reticulócitos 3,8%, eletroforese de hemoglobina normal, perfil carencial normal e Coombs direto positivo +++. Os exames imunohematolóicos evidenciaram um auto- anticorpo monoespecífico IgG e C3d, com pan-reagência no painel. O esfregaço de sangue periférico apresentava microesferócitos ++/4 e a curva de fragilidade osmótica foi positiva, com hemólise total e imediata da amostra no momento inicial. Discussão: O quadro clínico e laboratorial sugere uma síndrome anêmica e os parâmetros laboratoriais apontam para um quadro de hemólise. A microesferocitose é a marca morfológica da esferocitose hereditária, causada pela perda da superfície da membrana, com fragilidade osmótica anormal in vitro, porém outros diagnósticos diferenciais podem se manifestar com esferócitos no filme de sangue periférico, como anemia hemolítica autoimune (AHAI), causas mais raras como lesão térmica, septicemia clostridial e Doença de Wilson. No caso relatado, a anemia de longa data; a história de irmã esplenectomizada na infância; a presença de esplenomegalia e colelitíase sugerindo quadro hemolítico crônico; a presença de esferócitos no sangue periférico; além de teste de fragilidade osmótica positivo, corroboram para o diagnóstico de Esferocitose Hereditária (EH). Não realizou teste genético pela indisponibilidade do exame no serviço. Apesar do diagnóstico EH, causas frequentes de sua descompensação, como crise hemolítica secundária à infecção ou crise megaloblástica foram afastados. A documentação da presença do autoanticorpo e a piora aguda dos sintomas anêmicos, sugeriu coexistência de uma AHAI, agravando o quadro de EH. A paciente iniciou prednisona na dose de 1mg/kg/dia e ácido fólico, evoluindo com melhora progressiva dos níveis de Hb e queda dos parâmetros de hemolise, sem necessidade transfusional. Foi imunizada para germes encapsulados, em havendo necessidade futura do tratamento da esferocitose, através da esplenectomia. Conclusão: O caso clínico retrata á associação diagnóstica de duas condições hemolíticas não excludentes, que deverão ser acompanhadas e monitorizadas pela possibilidade de recidiva tanto da condição imune, como da possibilidade de crises hemolíticas associadas a esferocitose hereditária.