Mutações no gene supressor tumoral TP53 são reportadas em aproximadamente 50% dos cânceres e mecanismos adicionais de inativação da via de sinalização de p53 são encontrados nas células cancerosas, como aumento e redução dos inibidores e ativadores de p53, respectivamente. A regulação da via de p53 é complexa e envolve múltiplos fatores, incluindo proteínas RHO GTPases. Em neoplasias mielodisplásicas (SMD) e em leucemia mieloide aguda (LMA), mutações em TP53 são encontradas com baixa frequência, mas associadas a pior sobrevida. Porém, a expressão de reguladores de p53 e a associação entre as vias de p53 e RHO GTPases ainda não foram elucidadas nestas malignidades hematológicas.

Neste estudo, avaliamos o status da via de p53 utilizando como critérios os níveis de expressão gênica de TP53 e seus reguladores em pacientes com SMD e LMA. A expressão de RHOA e RHOC foi comparada entre pacientes com ou sem inativação da via de p53.

O estudo foi aprovado pelos Comitês de Ética da Unifesp e Unicamp. A expressão gênica de TP53, CDKN2A, MDM2, MDM4, RHOA e RHOC foi avaliada por RT-qPCR em amostras de medula óssea de doadores sadios (n = 11), SMD de baixo (≤ 5% de blastos; n = 23) e alto risco (≥ 5% de blastos; n = 16), LMA com alterações relacionadas à mielodisplasia (LMA-ARM; n = 16) e LMA de novo (n = 44). Pontos de corte para definir baixa e alta expressão foram definidos com base no perfil de cada gene. A comparação entre grupos foi realizada pelo teste de Mann-Whitney e p ≤ 0,05 foi considerado significativo.

TP53 apresentou expressão aumentada em SMD de baixo risco (mediana [mín-máx]: 2,73 [0,27-16,21], p < 0,01), LMA-ARM (3,26 [0,22-9,65], p < 0,01) e LMA de novo (2,45 [0,05-19,92], p < 0,01) em relação aos doadores sadios (1,00 [0,06-2,82]). A expressão de CDKN2A (regulador positivo de p53) também esteve aumentada em SMD de baixo (0,66 [0,14-10,80], p < 0,05) e alto risco (1,50 [0,20-3,89], p < 0,01), assim como em LMA de novo (1,72 [0,07-128,20], p < 0,05), quando comparada aos doadores sadios (0,33 [0,15-1,00]). A expressão de MDM2 e MDM4 (reguladores negativos de p53) variou entre grupos. Observaram-se menores níveis de MDM2 em LMA-RM (0,21 [0,05-0,73], p < 0,05) e tendência de redução em LMA de novo (0,29 [0,04-1,40], p = 0,07) em comparação aos doadores sadios (0,47 [0,12-1,15]). Já MDM4 esteve aumentado em SMD de alto risco (0,77 [0,24-3,68], p < 0,05) e houve tendência a aumento em SMD de baixo risco (0,56 [0,02-2,68], p = 0,10) frente aos controles (0,24 [0,00-1,11]). De acordo com os dados de expressão gênica e citogenética, os pacientes foram classificados em dois grupos: com ou sem inativação (pelo menos parcial) da via de p53. Dos 60 pacientes com LMA, 27 foram considerados com ativação da via de p53, enquanto na SMD, 14 (de 39) amostras foram classificadas no grupo com p53 ativado. Houve tendência a aumento de RHOC nas amostras com ativação de p53 em SMD (2,96 [0,42-24,71], p = 0,10) e LMA (6,68 [0,55-32,18], p = 0,08). RHOA também apresentou tendência de aumento em LMA com p53 ativado (0,54 [0,00-3,53], p = 0,08).

O aumento de TP53 e CDKN2A pode decorrer de mecanismos compensatórios, mas insuficientes, para suprimir a proliferação dos blastos. Há provável disfunção na via de p53, afetando sua atividade e interação com efetores como MDM2, cuja expressão estava reduzida na LMA. O aumento de MDM4 na SMD parece caracterizar a transformação das células leucêmicas. Na ativação de p53, a tendência de aumento de RHOA/C sugere relação entre as vias.

CNPQ e FAPESP.