Introdução: O linfoma primário de sistema nervoso central (LPSNC) é uma variante incomum de um Linfoma não-Hodgkin (LNH) que pode acometer cérebro, leptomeninges, olhos e medula espinhal sem evidência de doença nodal sistêmica. Representa 4% dos tumores de sistema nervoso central (SNC) e tem como principal fator de risco a imunossupressão. Objetivo: Relatar três casos de LPSNC em imunocompetentes. Relatos de caso: Caso 1: masculino, 65 anos, iniciou com alucinações visuais, amaurose, parestesias pelo corpo e afasia. Exame de imagem mostrou lesão expansiva em lobo occipital esquerdo. Imunohistoquímica confirmou Linfoma Difuso de Grandes Células B (LDGCB). Realizou quimioterapia com Metotrexate (MTX) (5 g/m2) e Rituximabe. Após primeiro ciclo evoluiu com perda de função renal, descontinuando tratamento. Foi submetido à radioterapia, com resposta completa, assintomático há 8 meses. Caso 2: masculino, 44 anos, apresentou desequilíbrio, rebaixamento do sensório e nistagmo. Exame de imagem indicou lesões expansivas em fossa posterior com compressão do quarto ventrículo, tronco cerebral e hidrocefalia supratentorial. Histopatologia confirmou LDGCB. Foi submetido à ressecção parcial da lesão, derivação ventricular externa e tratamento com MTX (5 g/m2). Após dois ciclos, evoluiu bem clínica e neurologicamente. Caso 3: feminina, 65 anos, com histórico de lesão granulomatosa biopsiada em SNC há 2 anos, em remissão com corticoterapia. No entanto, iniciou com quadro de cefaleia intensa. Realizou novo histopatológico que confirmou LDGCB. Exame de imagem com lesão infiltrativa fronto-parietal à direita nos giros pré e pós-central, edema e áreas frias compatíveis com neoangiogênese. Iniciou Rituximabe e MTX (5 g/m2), necessitando redução da dose de MTX por conta de neutropenia febril e mucosite grau 4. Teve boa evolução e tolerância, atingindo remissão completa. Todos os casos estão em seguimento, foram submetidos à estadiamento sistêmico sem alterações, e sorologia para HIV, que foi negativa. Discussão: O LPSNC afeta principalmente imunossupressos, porém registros sugerem um aumento dos casos em imunocompetentes, especialmente após os 60 anos. Sintomas B são raros, sendo comuns déficits focais, alterações intraoculares, mudanças de personalidade, cefaleia e letargia. Devido à dificuldade de penetração no SNC, as terapias convencionalmente usadas para o tratamento de LNH não são úteis na vigência de doença primária do SNC. Por outro lado, a passagem do MTX para o SNC é dose-dependente, tornando-o droga de eleição. Há benefício na associação a outros fármacos, como o rituximabe, citarabina ou tiotepa. A radioterapia objetiva consolidação da terapia, tendo em vista a natureza multifocal e a difusão microscópica do LPSNC. Apesar dos tratamentos, a cura não é atingida em boa parte dos pacientes, sendo a sobrevida global média em imunocompetentes de cerca de 2 anos. Conclusão: Considerando os efeitos hematológicos e neurotóxicos do MTX, sobretudo na faixa etária avançada, mais acometida pela neoplasia discutida, a terapêutica deve ser pensada considerando a performance status e as comorbidades.