A leucemia linfocítica crônica (LLC) é a neoplasia hematológica mais comum em adultos nos países ocidentais, com curso clínico heterogêneo. Nas últimas décadas, o tratamento evoluiu com a incorporação de agentes que atuam na via do BCR e na proteína antiapoptótica BCL-2. Ainda assim, os casos refratários seguem como um desafio, exigindo abordagem individualizada e criteriosa.

Este estudo visa apresentar um panorama das principais estratégias terapêuticas na LLC refratária, destacando os critérios que norteiam a escolha do tratamento.

Foi realizada uma revisão da literatura na base MEDLINE, abrangendo os últimos cinco anos. Foram utilizados os seguintes descritores: (chronic lymphocytic leukemia OR CLL) AND (refractory OR relapsed) AND (treatment OR therapy). A busca resultou em 691 artigos, dos quais foram selecionados 23 que abordaram diretamente a terapêutica para os casos refratários. Foram incluídos artigos originais, revisões sistemáticas e estudos prospectivos.

A análise dos estudos evidenciou que os inibidores covalentes da tirosina quinase de Bruton (BTKi) prolongam a sobrevida livre de progressão (SLP) em pacientes com LLC refratária, inclusive nos de maior risco. Observou-se SLP de 78,4% com zanubrutinibe versus 65,9% com ibrutinibe aos 24 meses (p = 0,0024). Entre os BTKi, ibrutinibe, acalabrutinibe e zanubrutinibe se destacam, com perfis distintos de toxicidade: por exemplo, o ibrutinibe está associado a uma incidência de fibrilação atrial de 10,1%, em comparação a 2,5% com zanubrutinibe ou acalabrutinibe (p = 0,001), mas mantendo eficácia semelhante. Outra opção relevante tem sido o antagonista da proteína BCL-2 venetoclax, usado em associação ao anticorpo monoclonal anti-CD20 rituximabe. Além de prolongar a SLP, essa combinação tem alcançado altas taxas de remissão mínima residual indetectável, com 62% contra 13% (p < 0,0001). Contudo, os riscos de neutropenia e síndrome de lise tumoral necessitam ser considerados. Inibidores da fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K), como idelalisibe e duvelisibe, também apresentam eficácia, com SLP mediana de 22,9 meses, mas seu uso tem sido limitado pela toxicidade imunomediada. O sequenciamento ideal depende da linha prévia de tratamento, comorbidades e opções ofertadas ao paciente. Na falha ou intolerância ao BTKi, o venetoclax tem sido considerado a escolha natural subsequente; no entanto, se este falhar, outro BTKi da nova geração pode ser uma opção razoável. Ensaios clínicos com inibidores não covalentes de BTK, terapias com células CAR-T e anticorpos biespecíficos têm surgido como alternativas promissoras em casos de dupla resistência. Já o transplante alogênico hematopoiético de células tronco (alo-TCTH), embora potencialmente curativo, tem sido reservado a pacientes com indicação clínica expressa. O alo-TCTH tem apresentado sobrevida global de 52% em cinco anos e mortalidade relacionada ao tratamento de 36%.

No tratamento da LLC refratária, os inibidores de BTK e o venetoclax continuam como melhores opções terapêuticas, pois promovem um ganho de sobrevida associado à melhora na qualidade de vida. Além disso, novas estratégias, como o CAR-T e os anticorpos biespecíficos, ampliam as possibilidades nos casos de falha terapêutica. No entanto, a individualização do tratamento e o seguimento rigoroso permanecem essenciais para um controle adequado da doença.