Objetivo: Evidências recentes demonstram a importância da via de sinalização de IGF1R-IRS1/2 na fisiopatologia da LMA. Emerge como terapia-alvo promissora a utilização de inibidores farmacológicos da via. Entretanto, particularidades em seus mecanismos de ação são relacionadas as suas eficiências diferenciais. O linsitinibe (inibidor tirosinoquinase de IGF1R/IR) atua como fármaco pró-autofágico, enquanto o NT157 (inibidor alostérico de IGF1R-IRS1/2) exerce seu efeito antineoplásico ativando as vias MAPK de resposta a estresse celular. Portanto, objetivamos revelar mecanismos não canônicos regulados pela via de IGF1R-IRS1/2 e eventos moleculares não explícitos relacionados à sua inibição. Material e métodos: Para descrever as vias associadas à expressão dos genes IGF1R, IRS1 e IRS2, realizamos uma análise de enriquecimento de conjuntos gênicos usando a coorte de LMA-TCGA (n = 173). A dependência celular de IGF1R-IRS1/2 foi acessada no portal DepMap. MOLM13 e MV4;11 foram tratadas com linsitinibe (10μM) ou NT157 (1μM) por 24 horas e submetidas a análise de quantificação proteômica livre de marcação (n = 3). Enriquecimento funcional para processos biológicos e funções moleculares para proteínas diferencialmente expressas foram realizados usando o pipeline Limma-Voom e aplicando a correção de Benjamin-Hochberg para múltiplas comparações. Resultados: Os pacientes com alta expressão de IGF1R foram associados a assinatura de células-tronco leucêmicas (CTL) (NES= 3,22; FDR-q= 0,004), enquanto baixa expressão de IGF1R com assinatura de diferenciação de células-tronco hematopoéticas (CTH) (NES = -1,72; FDR-q = 0,029). A expressão de IRS1 foi positivamente associada com a assinatura CTL (NES= 1,65; FDR-q= 0,04), proliferação de CTH (NES= 1,91; FDR-q = 0,01), e negativamente associada com a diferenciação CTH (NES = -1,59; FDR-q = 0,01). A expressão IRS2 foi negativamente associada com a assinatura CTL (NES = -1,91; FDR-q < 0,001) e autorrenovação de CTH (NES = -2,97; FDR-q < 0,001). IRS2 foi o gene mais relevante para a sobrevivência celular em 12 das 20 linhagens celulares, enquanto IGF1R foi dependente para as células NB4 e SHI1. O tratamento com linsitinibe regulou positivamente 7 funções moleculares, enquanto o NT157 resultou na regulação positiva de 18 e na regulação negativa de 17 funções moleculares. Linsitinibe ativou mecanismos de regulação pós-transcricional (ligação de RNA log2FDR: 27,4; p = 1,15E-12), enquanto o NT157 afetou dramaticamente a função mitocondrial (transporte transmembrana de prótons log2FDR: 9,7; p = 1,55E-12). O linsitinibe levou à regulação positiva de 13 e à regulação negativa de 4 processos biológicos, enquanto o NT157 regulou positivamente 86 processos biológicos. Linsitinibe aumentou o metabolismo de RNA (processamento de RNA log2FDR: 6,8; p = 8,64E-7) e reduziu o metabolismo de proteínas e macromoléculas (metabolismo de proteínas celulares log2FDR: 6,8; p = 3,86E-6). O NT157 aumentou vários processos relacionados à fosforilação oxidativa (log2FDR:13,1; P = 5,19E-8). Conclusões: Os componentes de IGF1R-IRS1/2 foram enriquecidos com programas transcriptômicos relacionados à manutenção de CTH e CTL. IRS2 foi necessário para a viabilidade e crescimento de células de LMA. Os dados proteômicos lançam luz sobre mecanismos novos e não explícitos relacionados aos inibidores IGF1R-IRS1/2, enquanto o linsitinibe modula processos moleculares relacionados à biologia de RNAs, o NT157 afeta profundamente a metabolismos energético celular.