Infecções bacterianas são relevantes para pacientes com doença falciforme (DF), sendo causa de morbidade e mortalidade, em especial entre pacientes pediátricos. A identificação de marcadores genéticos associados a infecções pode ser uma ferramenta útil no manejo de pacientes com DF.

Avaliar os fatores clínicos, laboratoriais e genéticos associados à infecções bacterianas em coorte multicêntrica de DF no Brasil (Estudo REDS-III- Doença Falciforme).

O grupo de pacientes com infecções bacterianas (sepse, meningite, osteomielite ou síndrome torácica aguda) foi comparado ao grupo controle, com pacientes sem eventos infecciosos e com o mesmo tipo genético de DF, divididos por faixa etária (pediátrica e adulta), com relação a variáveis clínicas e laboratoriais relevantes em DF. A genotipagem de todos os participantes foi realizada com sangue periférico em array customizado enriquecido com polimorfismos associados ao sangue e transfusões. Um estudo de associação genômica ampla (GWAS) foi realizado também comparando os grupos, com modelo linear generalizado misto utilizando sexo, contagem de leucócitos, genótipo da DF, idade, necrose avascular, síndrome torácica aguda, uso de hidroxiuréia, bilirrubina indireta e os 10 primeiros componentes principais como covariáveis.

Foram incluídos pacientes pediátricos (N=121) e adultos (N=192) com DF que tiveram eventos infecciosos bacterianos e 2480 controles (1209 pediátricos e 1271 adultos). Os eventos infecciosos mais frequentes, tanto entre pacientes pediátricos quanto adultos foram Sepse/Bacteremia (6,1% e 7,2% respectivamente), Osteomielite (3,3% e 5,7%) e Meningite (0,5% e 1,2%). As infecções foram mais comuns entre pacientes com genótipo de DF mais grave (HbSS/HbSβ0) (85,1% pediátricos e 88% adultos). A HbF foi significativamente mais alta nos pacientes pediátricos com infecção bacteriana (p=0,002). Entre os adultos, a contagem de leucócitos e reticulócitos apresentaram-se elevadas nos casos em relação aos controles (p=0,022 e 0,012 respectivamente). A necessidade de suporte transfusional foi frequente em pacientes adultos com infecção bacteriana, o que pode ser correlacionado com a gravidade da doença. A análise multivariada mostrou que o genótipo HbSS/SB0, o uso de hidroxiuréia e a necrose avascular mostraram-se independentemente associados à ocorrência de infecções bacterianas em ambos grupos etários. Após o controle de qualidade, 303 participantes com histórico de infecção e 2.122 sem histórico apresentaram dados de genotipagem e foram incluídos na análise de GWAS. Nenhum variante de nucleotídeo único (SNV) atingiu significância genômica, mas dois SNVs atingiram p-valor sugestivo de associação genética (p-valor ∼= 10-7) com o evento infecção bacteriana, sendo rs11949938 (chr5: gene MBLAC2) e rs12805206 (chr11: gene OPCML). As razões de chances (odds ratios) indicam um efeito de favorecimento à ocorrência de infecções com ambos SNVs.

O presente estudo demonstrou os fatores clínicos e laboratoriais associados à ocorrência de infecções bacterianas na DF a partir de dados de ampla coorte de pacientes. Identificaram-se marcadores genéticos que merecem análises futuras para colaborar no manejo terapêutico das infecções bacterianas. A associação encontrada com o gene MBLAC2 é significativa, pois já foi demonstrada a relação do gene com a degradação de penicilina e sua inibição por sulfabactam. A existência deste SNV pode orientar a troca de antibioticoterapia profilática em pacientes pediátricos com DF.