A hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) é uma doença hematológica rara, adquirida e potencialmente grave, caracterizada por hemólise intravascular, trombose e citopenias variáveis. A mutação somática no gene PIGA, localizado no cromossomo X, afeta células-tronco hematopoiéticas e compromete a biossíntese da âncora glicosilfosfatidilinositol (GPI), responsável pela fixação de proteínas reguladoras do complemento à superfície celular, permitindo ativação descontrolada da via alternativa do sistema do complemento, implicando na destruição de glóbulos vermelhos e manifestações clínicas significativas.

Revisar a fisiopatologia da Hemoglobinúria Paroxística Noturna, com foco nos mecanismos moleculares envolvidos na ativação da via alternativa do complemento e sua relação com processos inflamatórios, efeitos citotóxicos e manifestações clínicas da doença.

A revisão de literatura foi realizada na base de dados do Centro Nacional de Informação sobre Biotecnologia (NCBI), incluindo o PubMed. Foram selecionados artigos em inglês, preferencialmente dos últimos cinco anos, que abordassem os seguintes termos: hemoglobinúria paroxística noturna, anemia hemolítica, via do complemento, GPI, C3 e gene PIGA.

A literatura aponta que a mutação no gene PIGA compromete a síntese da âncora GPI, levando à deficiência de proteínas na superfície da membrana de células sanguíneas. Essa deficiência leva à ativação contínua, mesmo na ausência de estímulos externos, conhecido como “C3 tick-over”. Esse circuito consiste em um mecanismo enzimático de retroalimentação, no qual o C3b recém-formado recruta e ativa o Fator B, que por sua vez é clivado pelo Fator D, levando à formação de mais C3 convertase (C3bBb). Essa enzima amplifica a clivagem de C3, gerando mais C3b, perpetuando e intensificando a ativação da via. O acúmulo de C3b leva à formação das convertases de C5, gerando C5a e C5b. C5a, juntamente com C3a, atua como anafilatoxina inflamatória, enquanto o C5b inicia a formação do Complexo de Ataque à Membrana (MAC), composto por C5b, C6, C7, C8 e múltiplas subunidades de C9, que se inserem na membrana plasmática dos eritrócitos deficientes em CD59, formando poros que resultam em lise celular. A hemólise libera hemoglobina livre, que consome óxido nítrico (NO), e arginase, que reduz a arginina disponível para sua síntese. A deficiência de NO favorece a vasoconstrição, disfunção endotelial e trombose. A deficiência das proteínas CD55 e CD59 leva à ativação desregulada da via alternativa do complemento. A ausência de CD55 facilita a formação contínua da convertase de C3, enquanto a falta de CD59 permite a ação do MAC sobre os eritrócitos. A gravidade da HPN varia conforme o grau de deficiência da âncora GPI, sendo mais intensa em células tipo III. Fatores como infecções, inflamação e cirurgias podem acentuar a ativação do complemento e a hemólise. A inflamação sistêmica e o risco trombótico reforçam a importância de terapias que inibem o complemento, como os bloqueadores de C5. A HPN é um modelo clássico de doença decorrente da falha na regulação do complemento, ocasionada pela mutação no gene PIGA e ausência de CD55/CD59. A compreensão dos mecanismos desse desequilíbrio fisiopatológico, que apresenta implicações clínicas e imunológicas, reforça o uso de terapias-alvo específicas.