As úlceras cutâneas crônicas representam um importante fardo clínico para pacientes com anemia falciforme (SCD), condição caracterizada por inflamação sistêmica, disfunção endotelial e comprometimento da cicatrização. Terapias convencionais frequentemente falham em promover resolução completa, resultando em redução da qualidade de vida e aumento dos custos em saúde. As células estromais mesenquimais (MSCs) apresentam potencial promissor na medicina regenerativa; entretanto, sua eficácia terapêutica é limitada pela baixa sobrevivência e função no microambiente das feridas crônicas.

Assim, o objetivo do estudo foi avaliar o potencial terapêutico de biocurativos bioimpressos em 3D contendo células estromais mesenquimais derivadas de cordão umbilical humano (hUCMSCs) pré-condicionadas com 5-azacitidina (5-AZA) no tratamento de feridas cutâneas graves em modelo murino de anemia falciforme. A proposta foi investigar se a combinação do pré-condicionamento epigenético com a entrega por biocurativo poderia potencializar a capacidade regenerativa das MSCs, promovendo fechamento mais rápido das feridas, e melhora na reepitelização e remodelamento tecidual aprimorado.

Neste estudo, MSCs derivadas de cordão umbilical humano (hUCMSCs) foram pré-condicionadas com 5-azacitidina (5-AZA) e incorporadas em um biocurativo bioimpresso em 3D. O potencial terapêutico foi avaliado em um modelo murino robusto de SCD, portador de feridas excisionais com dispositivo de contenção, que mimetizam de forma fidedigna a dinâmica da cicatrização crônica em humanos. Os desfechos incluíram a cinética de fechamento da ferida, análises histológicas de reepitelização e remodelamento tecidual, bem como análises proteômicas de fatores angiogênicos e imunomodulatórios.

O pré-condicionamento das hUCMSCs com 5-AZA aumentou a secreção de fatores tróficos associados à angiogênese (VEGF, PDGF-BB, FGF, PlGF), imunomodulação (IL-4, IL-10, TGF-β) e remodelamento da matriz extracelular (MMP-8, MMP-9). Estudos in vitro mostraram que os sobrenadantes das células mesenquimais que receberam o pré-condicionamento exibia uma potencialização dos efeitos imunomoduladores (IL-4, IL-10, LIF) e angiogênicos (VEGF, FGF-4) quando comparado às células sem condicionamento. Os biocurativos contendo hUCMSC e hUCMSC-AZA aceleraram a cicatrização promovendo reepitelização mais precoce e completa e restaurando a arquitetura cutânea, incluindo anexos dérmicos, até o 14º dia. Os animais que receberam o biocurativo com hUCMSC-AZA exibiram um perfil mais angiogênico e promoveram o fechamento da ferida de pele mais rapidamente quando comparado aos grupos de avaliação. A estrutura histológica foi completamente restaurada nos animais que receberam o bicurativo contendo as células mesenquimais. A análise proteômica confirmou o aumento da neovascularização e a melhora na resolução da inflamação nos tecidos tratados. Notavelmente, a eficácia terapêutica das MSCs pré-condicionadas com 5-AZA superou a de MSCs não tratadas e controles acelulares, alcançando regeneração tecidual em um modelo de cicatrização comprometida.

Este estudo demonstra que o pré-condicionamento com 5-AZA constitui uma estratégia simples, porém eficaz, para potencializar a capacidade regenerativa das hUCMSCs. Quando associado a um biocurativo bioimpresso em 3D, representa uma terapia com viabilidade translacional para o tratamento de feridas crônicas em pacientes com SCD, uma vez que não há alternativa resolutiva e eficaz.