Objetivos: Doença falciforme (DF) é a patologia hereditária monogênica mais prevalente no Brasil. DF inclui Anemia Falciforme e outras condições em que o gene da hemoglobina S associa-se a outras hemoglobinopatias, tais como SC e S/Betatalassemia (S/b). O impacto na qualidade de vida dos pacientes com DF é significativo devido a crises álgicas e internações recorrentes, podendo a religiosidade ser uma aliada para minimizar a dor e o sofrimento. O presente trabalho objetivou estudar a literatura referente à DF e espiritualidade/religiosidade (E/R), a fim de compreender o impacto que E/R exerce no enfrentamento da DF. Material e métodos: Realizou-se uma revisão sistemática da literatura nas bases de dados eletrônicas SciELO, BIREME, Medline, PubMed e Lilacs, utilizando-se as palavras-chave “spirituality”, “religion”e “sickle cell disease”. Foram incluídos artigos originais, de revisão e meta-análise, nos idiomas português e inglês, publicados entre 1997 a julho/2020. Foram excluídos artigos não pertinentes à relação E/R e DF. Resultados: Após aplicação dos critérios de inclusão e exclusão, 27 artigos foram avaliados. Mediante leitura e análise dos artigos, observou-se que mais de 70% dos pacientes relataram possuir crenças religiosas e considerar a espiritualidade um fator importante em suas vidas. A prática de atividades religiosas pelo menos uma vez por semana associava-se a menos dor, sendo que 72,5% dos pacientes fizeram orações para controle álgico. Dentre as medidas alternativas complementares (MAC's) utilizadas por esses pacientes, a oração ocupou o primeiro lugar, seguida de massagem terapêutica, técnicas de relaxamento, acupuntura e hipnose. Pacientes com DF, que fizeram uso da E/R, relataram melhora, especialmente quanto ao alívio da dor crônica, ansiedade, sintomas depressivos e sentimento de esperança. Com relação ao absenteísmo às consultas médicas, notou-se que quanto menor o grau de espiritualidade, maior o número de falta às consultas e, ainda quanto à associação da E/R e atendimento médico, muitos profissionais de saúde encontraram dificuldades na abordagem e associação da E/R ao tratamento, de modo a promover uma atenção integral ao paciente. Por outro lado, cerca de 95% dos pacientes desejaram que a equipe multidisciplinar abordasse aspectos espirituais no atendimento. Além disso, filhos de pais adeptos às MAC's, foram mais propensos ao uso dessas ferramentas no enfrentamento da DF e o envolvimento de líderes religiosos e organizações religiosas em intervenções de saúde melhorou o nível de aceitação da doença. Discussão: O perfil religioso/espiritual das pessoas com DF é notório e o uso da E/R serve como meio de superação da carga psicossocial da doença. Grande parte dos pacientes gostaria que os profissionais de saúde demonstrassem interesse em abordar a E/R durante a consulta. A atenção à E/R, bem como o envolvimento de organizações e líderes religiosos na reabilitação, podem apresentar resultados positivos na qualidade de vida. Conclusão: A E/R se destaca, entre as MAC's, na frequência com que é utilizada no enfrentamento da DF e demonstra resultados significativos na qualidade de vida do paciente. Sugere-se que os profissionais da saúde encontrem meios eficientes para abordagem desses quesitos e, assim, mitigar possíveis lacunas que permeiem a integralidade do atendimento ao paciente com DF, atrelada à terapêutica convencional.