Neoplasias mieloproliferativas (NMP) BCR::ABL1 negativas são doenças clonais de células-tronco hematopoiéticas caracterizadas por panmielose. JAK2V617F é uma alteração genética no gene JAK2, comum nessas doenças e promove uma atividade constitutiva da proteína JAK2 em vias de sinalizações hematopoiéticas. Variantes em íntrons já foram descritas nas NMP, como rs10974944, localizada no íntron 12 de JAK2 e em desequilíbrio de ligação estreito com o haplótipo 46/1 (GGCC), que, por sua vez, apresenta influência na aquisição de JAK2V617F. Variantes na mesma região, como rs10815151 (C>T), podem desempenhar funções relevantes na patogênese dessas doenças. O estudo objetivou relatar a ocorrência da variante rs10815151 (C>T) e inferir sobre sua influência no cenário etiopatiogênico das NMP BCR::ABL1-.

108 indivíduos diagnosticados clinicamente com policitemia vera (PV) (n = 39), trombocitemia essencial (TE) (n = 61) e Mielofibrose (MF) (n = 8) participaram do estudo. Foram colhidas amostras de sangue periférico dos participantes para extração de DNA genômico de granulócitos e análises moleculares por meio do sequenciamento de Sanger. Frequências alélicas e genotípicas foram expressas por valor absoluto e frequência relativa e foram testadas pelo Qui-Quadrado com intervalo de confiança de 95%. Considerou-se valores de p < 0,05 estatisticamente significativos.

42 indivíduos (38,9%) apresentaram a variante rs10815151 (C>T). O genótipo heterozigoto (CT) demonstrou-se mais elevado em TE (37,7%) em relação a PV (23,1%), ao passo que o homozigoto variante (TT) apresentou-se aumentando em PV (12,8%) quando comparado a TE (8,2%). A frequência alélica de T apresentou-se mais acentuada em TE (27,1%) que em PV (24,4%). Pacientes com MF não apresentaram a variante. Em relação a distribuição da variante quanto ao status de JAK2V617F, os genótipos CT e TT apresentaram frequências mais elevadas em indivíduos JAK2V617F− (41,7% e 29,2%, respectivamente), demonstrando associação significativa (CC vs CT: OR = 0,2; IC 95% = 0,1-0,6; p = 0,009; CC vs CT/TT: OR = 0,3; IC 95% = 0,1-0,8; p = 0,032, respectivamente). O alelo T demonstrou associação com JAK2V617F_VAF<50% (OR: 5,5; IC 95%:1,7-16.2; p = 0,002).

O presente estudo descreve pela primeira vez a variante rs10815151 (C>T) em NMP BCR::ABL−. A elevada frequência dessa variante em indivíduos JAK2V617F− abre debates sobre seu possível papel na etiologia dessas doenças. Considerando que anormalidades de splicing desempenham papel nesse grupo de cânceres hematológicos, levanta-se a hipótese de que o alelo variante (T) de rs10815151 possa exercer efeito indireto na expressão ou regulação de JAK2. Essa variante pode, teoricamente, modular a estrutura ou função de elementos regulatórios ainda desconhecidos do íntron 12, afetando a ligação de fatores de transcrição ou o processo de splicing. Tais modificações podem causar alterações na expressão ou processamento do mRNA e, como consequência, limitar a capacidade de JAK2V617F de desempenhar sua função patogênica e outros efeitos a jusante podem estabelecer o distúrbio mieloproliferativo clonal.

Estudos posteriores com rs10815151 (C>T) devem ser realizados para avaliar possível papeis na etiologia molecular de neoplasias mieloproliferativas BCR::ABL1−.