O linfoma de células do manto (MCL) é um linfoma pouco comum e incurável, com um comportamento clínico heterogêneo, variando de indolente a muito agressivo. Medicamentos como bortezomibe, temsirolimos, lenalidomida, ibrutinibe e acalabrutinibe foram aprovados para MCL baseados em resultados positivos de estudos clínicos. Além disto, variações de tratamentos habituais como uso de citarabina em altas doses, transplante autólogo em primeira remissão e manutenção com rituximabe também foram adotados após estudos clínicos. As agências regulatórias vem concedendo autorização para uso de medicamentos a partir de estudos fase 2 porém, estudos clínicos randomizados fase 3 são considerados os melhores para gerar evidências em favor de novos tratamentos.

Avaliar a qualidade dos estudos clínicos randomizados fase 3 em MCL publicados em revistas indexadas ao PUBMED entre 2011 e 2020.

Efetuamos buscas no pubmed por estudos clínicos de MCL publicados no período de 01/01/2011 a 31/12/2020. Foram selecionados apenas os estudos randomizados fase 3. Publicação posterior foi analisada apenas no caso de mudança do desfecho primário (1 estudo). Detalhes sobre os estudos selecionados foram pesquisados também em www.clinicaltrials.gov. Nosso instrumento de avaliação de vieses continha 7 domínios (alocação/randomização, desvios das intervenções pretendidas, dados dos resultados, medição dos resultados, escolha do braço-controle, crossover apropriado e validade externa) que foram selecionados a partir de dois instrumentos recém-publicados (“A revised tool to assess risk of bias in randomized trials (RoB 2)”em BMJ 2019; 366: l4898 e Prasad e cols. JAMA Intern Med. doi:10.1001/jamainternmed.2020.2250).

Apenas 10 estudos preencheram os critérios para a análise, sendo 3 deles publicados em 2015 (2012-2018). Em 7 estudos, uma indústria farmacêutica fabricante do medicamento sendo testado foi patrocinadora. Em 9 estudos, uma nova droga estava sendo testada para a indicação de MCL. Apenas 1 estudo teve inclusão de pacientes com MCL recaído/refratário. Dois estudos foram para pacientes elegíveis para transplante, 3 para pacientes inelegíveis, 5 incluíram pacientes sem restrições (3 deles incluíram MCL junto a linfomas indolentes). O uso de crossover foi explicitado em apenas 1 estudo. Quatro estudos foram de não-inferioridade. O desfecho primário foi sobrevida livre de progressão em cinco, sobrevida global em dois, sobrevida livre de eventos em 1, tempo para o próximo tratamento em 1 e taxa de remissão completa em 1. Todos os estudos foram abertos (sem controle por placebo) e a aferição foi centralizada em 4 estudos. O braço experimental foi melhor em todos os estudos. Detectamos pelo menos 1 viés em 9 estudos (90%). Detectamos viés em ≥ 2 domínios em 6 estudos. Os domínios que mais apresentaram vieses foram: randomização seguido de validade externa e dados dos resultados. Apenas um dos estudos resultou em aprovação para uso em MCL (ibrutinibe).

Os estudos randomizados fase 3 para MCL realizados entre 2011 e 2020 foram poucos a despeito do crescente número de novas drogas sendo aprovadas especificamente para esta doença. A maioria destes estudos têm vieses de acordo com os parâmetros dos nossos instrumentos de aferição. Além disto, a heterogeneidade nos critérios de inclusão e nos desfechos principais impede comparações entre eles. MCL refratário/recidivado especialmente é uma área carente destes estudos.