Dados recentes têm demonstrado que o uso do Ibrutinibe pode ser uma medida terapêutica eficaz contra a doença do enxerto contra o hospedeiro crônica (DECHc) refratária a corticoides. As Células-tronco mesenquimais (CTMs) constituem uma população celular amplamente distribuída no organismo e que também podem ser utilizadas para tratamento da DECH aguda e crônica. Considerando que até o momento os efeitos do Ibrutinibe sobre as propriedades biológicas das CTMs permanecem desconhecidos, este estudo teve como objetivo investigar o impacto desse inibidor de tirosina quinase sobre o potencial imunorregulador das CTMs.

As CTMs envolvidas neste estudo foram isoladas de tecido adiposo humano. Inicialmente, as CTMs foram caracterizadas por Citometria de Fluxo, seguindo a preconização da Sociedade Internacional de Terapia Celular. Em seguida, avaliamos se as CTMs expressavam moléculas alvos do Ibrutinibe, como BTK, ITK, JAK3, ERBB2 e EGFR. A partir dessa caracterização, avaliamos por Citometria de Fluxo se o Ibrutinibe poderia comprometer a viabilidade das CTMs. Determinamos pela mesma técnica se o Ibrutinibe poderia impactar no potencial das CTMs em controlar a proliferação de Linfócitos T ativados. Por fim, de forma a investigar os possíveis mecanismos envolvidos nos desfechos encontrados, avaliamos o efeito do Ibrutinibe sobre a expressão das moléculas de adesão ICAM-1 e VCAM-1, e sobre os níveis proteicos da ectonucleotidase CD39.

As CTMs não apresentaram alteração no seu perfil imunofenotípico clássico após tratamento com Ibrutinibe. Importante, as CTMs apresentaram expressão das quinases alvos de Ibrutinibe BTK, ITK, JAK3, ERBB2 e EGFR. O uso de Ibrutinibe em doses elevadas (2μM) causou uma discreta diminuição na viabilidade das CTMs (p < 0.05). Destaca-se que o uso de Ibrutinibe (0,5μM) foi capaz de aumentar a capacidade das CTMs de controlar a proliferação de linfócitos T ativados de maneira dose-dependente (p < 0.0001). Importante notar que esse achado foi acompanhado de um aumento significativo na expressão de ICAM-1 e VCAM-1. Além disso, quando em meio inflamatório e na presença do Ibrutinibe, as CTMs apresentaram um aumento significativo na expressão da ectonucleotidase CD39, o que indica que o ganho de função das CTMs, promovido pelo Ibrutinibe, envolve a participação da via da adenosina.

Estudos recentes têm demonstrado que o Ibrutinibe é capaz de modular a resposta imune, em parte, por balancear a resposta pró-inflamatória e a geração de linfócitos T regulatórios. Nossos dados mostram que CTMs também são reguladas para um fenótipo anti-inflamatório após tratamento com Ibrutinibe, o que é acompanhado de um aumento de expressão de várias moléculas imunorreguladoras, como ICAM-1, VCAM-1 e CD39.

Este estudo demonstra pela primeira vez que o Ibrutinibe modula moléculas imunorregulatórias e garante ganho de função às CTMs. Estudos adicionais em modelos de DECH são necessários para validar esses achados. Em conjunto, esses estudos poderão servir de base para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas para tratamento de pacientes com DECHc.