A hemoglobina fetal (HbF) é uma das mais importantes moduladoras do fenótipo da anemia falciforme (AF) por inibir a polimerização da HbS, mecanismo molecular primário na cascata de eventos fisiopatológicos da AF. Polimorfismos no íntron 2 do gene BCL11A e na região intergênica situada entre os genes HBS1L e MYB (nomeada HMIP) têm sido associados à regulação da HbF. Porém, a combinação de alelos em haplótipos fornece maior poder em estudos de associação. Nosso objetivo foi examinar a associação de haplótipos de BCL11A e HMIP-2 e interação entre estes loci na predição de desfechos clínicos e hematológicos AF. A amostra foi composta por uma coorte de 220 crianças não aparentadas com AF acompanhadas no hemocentro de Belo Horizonte da Fundação HEMOMINAS. Nós realizamos anotação funcional de polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) de BCL11A e HMIP-2, previamente associados à concentração elevada de HbF, e combinamos alelos de SNPs funcionais em haplótipos. Comparado ao haplótipo referência (“GAG”), o haplótipo que combina os alelos alterados de BCL11A (“TCA”dos SNPs rs1427407, rs766432 e rs4671393, respectivamente) foi associado com maior concentração de HbF (p < 0,001), hemoglobina total (p < 0.001) e menor contagem de reticulócitos (p = 0,01). Comparado ao haplótipo referência (“TAT”), o haplótipo que combina os alelos alterados de HMIP-2 (“CGC”dos SNPs rs9399137, rs4895441 e rs9494145, respectivamente) foi associado com maior concentração de HbF (p = 0,003) e de hemoglobina total (p = 0,005). Notadamente, portadores do haplótipo alterado “TCA”de BCL11A apresentaram menor incidência de transfusão (p < 0.001), síndrome torácica aguda (p = 0,04) e de infecção (p = 0,001) por 100 pacientes/ano em comparação aos não portadores deste haplótipo. Além disso, portadores do haplótipo alterado “CGC”de HMIP-2 apresentaram menor incidência de transfusão (p = 0,021), síndrome torácica aguda (p = 0,001), crises de dor (p = 0,018) e de infecção (p = 0,003) por 100 pacientes/ano em comparação aos não portadores deste haplótipo. Com relação à interação entre os loci, nós observamos que os pacientes não portadores de haplótipos alterados de BCL11A ou HMIP-2 (“TCA”ou “CGC”, respectivamente) apresentaram a menor concentração de HbF (11,99% ±0,51). Os portadores apenas do haplótipo alterado de BCL11A (“TCA”; 15,29% ± 0,95) apresentaram concentração de HbF significativamente maior (p = 0,002) que os não portadores de haplótipos alterados, enquanto aqueles portadores apenas do haplótipo alterado de HMIP-2 (“CGC”; 12,27% ± 1,98) não apresentaram diferença significativa (p > 0,05). Interessante destacar que os portadores de ambos os haplótipos alterados (“TCA”e “CGC”de BCL11A e HMIP-2, respectivamente) apresentaram concentração de HbF significativamente maior (21,73% ± 1,71) que os portadores apenas do haplótipo alterado (“TCA”) de BCL11A (p = 0,0058). BCL11A e MYB participam diretamente da via de regulação da HbF. Nossos resultados mostram que haplótipos alterados de BCL11A (“TCA”) e HMIP-2 (“CGC”) foram associados com maior concentração de HbF e com menor gravidade clínica em crianças com AF e podem constituir ferramenta relevante de predição de risco da AF. A combinação de haplótipos sugere que os loci BCL11A e HMIP-2 interagem de maneira epistática na regulação da HbF.